延胡索乙素对映体对小鼠CYP450酶诱导和抑制作用研究  

Inhibitory and inductive effects of(-)-and(+)-tetrahydropalmatine on CYP450 in mice

作　　者：赵鸣[1] 李丽萍[1] 沈剑[1] 蒋惠娣[1] 

机构地区：[1]浙江大学药学院药物分析和药物代谢研究室,浙江杭州310058

出　　处：《浙江大学学报（医学版）》2011年第1期33-39,共7页Journal of Zhejiang University(Medical Sciences)

基　　金：浙江省中医药局(2007ZA012);浙江省中药现代化专项(N20100042)资助项目

摘　　要：目的:考察延胡索乙素(tetrahydropalmatine,THP)对映体对小鼠肝脏主要CYP450酶的体外抑制及体内诱导作用,从而预测其在临床上可能发生的代谢性药物相互作用,为临床合理用药提供科学依据。方法:以探针底物法,考察左旋延胡索乙素[(-)-tetrahydropalmatine,(-)-THP]和右旋延胡索乙素[(+)-tetrahydropalmatine,(+)-THP]体外对小鼠肝微粒体主要Ⅰ相代谢酶CYP1A2、CYP2C、CYP2D22、CYP2E1、CYP3A11活性的影响;采用微粒体体外孵育"鸡尾酒"法(cocktail法),考察小鼠经高、低剂量(-)-THP和(+)-THP(240 mg/kg和60 mg/kg)连续灌胃7 d后,其肝微粒体中主要I相代谢酶活性的变化,以评价(-)-THP和(+)-THP对小鼠肝微粒体主要CYP450酶是否具诱导作用。结果:(-)-THP和(+)-THP体外对小鼠肝微粒体主要的CYP 450 I相代谢酶的抑制作用均不强,(+)-THP对CYP2C抑制的IC50为43.89μmol/L,两者对本研究考察的其它CYP亚型的IC50均大于100μmol/L;与溶剂处理组比较,小鼠经60 mg/kg和240 mg/kg的(-)-THP处理后,CYP1A2活性分别增加了68.7%和73.0%(P<0.05、P<0.01),经240 mg/kg的(-)-THP处理后,小鼠CYP2C37活性增加了80.4%(P<0.05),(-)-THP对其余CYP亚型活性未显示明显影响;(+)-THP对本研究考察的所有CYP亚型均未显示明显影响。结论:(-)-THP和(+)-THP体外对小鼠肝微粒体CYP主要亚型的抑制作用较弱;(-)-THP对小鼠肝微粒体CYP1A2、CYP2C37仅显示微弱的诱导作用,(+)-THP对小鼠肝微粒体主要CYP450酶亚型无明显诱导作用。Objective: To investigate the inhibitive and inductive effect of(-)-tetrahydropalmatine(THP) and(+)-THP on main CYP450 isoforms in mouse liver microsomes.Methods: The in vitro inhibitory effect was evaluated by incubating(-)-THP or(+)-THP with the probe substrates of main phase I metabolic enzymes in mouse liver microsomes,and the remaining substrates were determined by HPLC or LC-MS/MS method.Mice were administered with(-)-THP or(+)-THP at dosage of 240 mg/kg or 60 mg/kg by gastric lavage for successive 7 ...

关 键 词：延胡索乙素/药理学 延胡索乙素/投药和剂量 微粒体 肝/酶学 细胞色素P450酶系统/代谢 细胞色素P450酶系统/药物作用 酶诱导 细胞 培养的 

分 类 号：R96[医药卫生—药理学]