非肽类N型电压依赖性钙通道阻断剂的评价及ZC88的药理学研究  

作　　者：吴宁[1] 孟革[1] 张树卓[1] 张城[1] 李斐[1] 苏瑞斌[1] 李锦[1] 

机构地区：[1]军事医学科学院毒物药物研究所

出　　处：《中国药理通讯》2006年第4期28-29,共2页

摘　　要：阿片类镇痛药的耐受性和依赖性严重限制了这类药物的临床应用，因此开发非成瘾性的强效镇痛药成为发展趋势；其中非肽类N型电压依赖性钙通道阻断剂是国外研究热点之一。本研究以4-氨基哌啶为母核，通过模拟ω-芋螺毒素MVIIA（Ziconotide．SNX-111）的空间结构，设计合成了113个新结构的非肽类N型钙通道阻断剂候选化合物。在小鼠醋酸扭体模型中，28个化合物的口服镇痛活性超过50％（40ms／kg）；电生理研究显示，8个化合物对N型钙通道钙电流的抑制率超过80％（50μM）；^3H—diprenorphine放射配体-受体竞争结合实验显示，大多数化合物不与阿片受体结合。相关分析发现，化合物的镇痛强度与其对N型钙通道的阻断能力有一定相关性。对较高镇痛活性和N型钙通道阻断能力的部分候选化合物进行早期药代动力学性质预测；选择药代动力学性质优良的4个化合物在大鼠糖尿病性神经痛模型中进一步评价，发现均对机械刺激痛觉超敏均产生明显的镇痛作用（100mg／kg，po）。对ZC88进一步研究发现，ZC88可逆性地作用于N型钙通道的静息态和失活态，其IC50为0．45±0．10μM，而对L型和P／Q型钙通道、NMDA受体、电压依赖性钠通道、瞬时外向钾电流、延迟整流钾电流均没有影响（100μM）；ZC88不仅对急性疼痛和慢性神经痛有明显镇痛作用，而且能够剂量依赖性地增强吗啡镇痛、对抗吗啡耐受和依赖；ZC88的急性毒性较低，LD50为1．40g／kg。

关 键 词：非肽类N型电压依赖性钙通道阻断剂 设计 合成 口服镇痛活性 

分 类 号：R971.1[医药卫生—药品] R914.5[医药卫生—药学]