肝X受体激动剂通过上调NPC1基因的表达减轻apoE基因敲除小鼠动脉粥样硬化病变程度  

作　　者：欧翔[1,2] 代小艳[1] 龙治峰[3] 唐雅玲[1] 曹冬黎[1] 郝新瑞[1] 胡炎伟[1] 李晓旭[1] 唐朝克[1] 

机构地区：[1]南华大学心血管病研究所,动脉硬化学湖南省重点实验室,衡阳421001 [2]韶关学院医学院生理学教研室,韶关512026 [3]南华大学组织胚胎学教研室,衡阳421001

出　　处：《中国科学（C辑）》2008年第4期356-367,共12页Science in China(Series C)

基　　金：国家自然科学基金(批准号:30470720);湖南省自然科学基金(批准号:06jj5058)

摘　　要：本文研究肝X受体(LXR)激动剂对apoE基因敲除小鼠NPC1表达的影响.52只雄性apoE基因敲除小鼠被随机分成4组:(a)基础组(baseline group,n=10);(b)对照组(control group,n=14);(c)LXR激动剂治疗组(treatment group,n=14);(d)LXR激动剂预防组(prevention group,n=14).各组小鼠均被给予高脂/高胆固醇饲料喂养;基础组小鼠被赋形剂灌胃处理8周;对照组小鼠被赋形剂灌胃处理14周;LXR激动剂治疗组小鼠在前8周被赋形剂灌胃处理,后6周被T0901317灌胃处理;LXR激动剂预防组小鼠被T0901317灌胃处理14周.采用实时定量PCR,Western blot和免疫组织化学方法分别检测组织中NPC1 mRNA和蛋白质的表达;采用酶法测定血清中总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白A-Ⅰ(ApoA-Ⅰ)和载脂蛋白B(ApoB)含量.另外,我们采用RNA干扰技术沉默人THP-1巨噬细胞NPC1基因表达,并将细胞诱导成泡沫细胞,检测T0901317对该细胞胆固醇流出的影响.结果显示,LXR激动剂治疗组和预防组小鼠的血浆TC,TG,HDL-C和ApoA-Ⅰ水平都较对照组明显增高(P<0.05);LXR激动剂治疗组和预防组小鼠的主动脉粥样硬化斑块和脂质条纹明显少于对照组(P<0.05),其中治疗组减少了58.3%,预防组减少了64.2%;LXR激动剂治疗组和预防组小鼠的小肠组织、肝脏组织和主动脉NPC1表达上调(P<0.05);和正常THP-1巨噬细胞源性泡沫细胞比较,RNA干扰组胆固醇流出明显减少,T0901317处理组胆固醇流出明显增加.总之,LXR激动剂T0901317能减轻高脂高胆固醇饲料喂养的apoE基因敲除小鼠动脉粥样硬化病变程度并上调肝脏组织、小肠组织和主动脉NPC1的表达,NPC1基因沉默能使细胞胆固醇流出减少。

关 键 词：C型1类尼曼-匹克蛋白 肝X受体激动剂 动脉粥样硬化 斑块 

分 类 号：R543.5[医药卫生—心血管疾病]