HMG-CoA还原酶抑制剂的3D-QSAR研究：基于分子对接和FlexS的叠合  

3D-QSAR study of HMG-CoA reductase inhibitors:based on molecules docking and superimposion of FlexS

作　　者：吴萍[1] 孔德信[2] 

机构地区：[1]山东理工大学化学工程学院,山东淄博255091 [2]山东省生物信息工程技术研究中心,山东理工大学生命科学学院,山东淄博255091

出　　处：《计算机与应用化学》2009年第10期1270-1274,共5页Computers and Applied Chemistry

基　　金：山东理工大学博士科研启动基金(4041-405019);山东理工大学生命科学学院特色学科项目的资助

摘　　要：HMG-CoA还原酶是降血脂药物设计的重要靶标,抑制该酶的活性可以有效地降低血浆总胆固醇水平,从而降低心脑血管疾病的发病几率。拜斯亭事件以后,他汀类药物的安全性特别是长期服用的安全性一直备受关注,所以,设计新型安全的HMGR抑制剂仍然十分迫切。本文利用已经建立的分子对接模型对接文献中已经报道的几组HMGR抑制剂分子,确定这些分子可能的结合构象。然后,利用比较分子力场分析(CoMFA)和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)研究其三维定量构效关系,所建CoMFA、CoMSIA模型的交叉验证相关系数q^2分别为0.625和0.683(10组CV),对测试集化合物的活性预测结果与实验数据相关性很好,表明模型预测能力较强。分析出三维空间中各种分子场(立体、静电、疏水、氢键)的有利位置。同时,论文还采用FlexS的叠合方式构建CoMSIA模型,比较3D-QSAR研究中分子对接和分子场的叠合。Elevated concentrations of plasma cholesterol were a major risk factor for the development of coronary heart disease. 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA reductase （HMGR）, the natural target and the rate-limiting enzyme in the cholesterol biosynthetic pathway, was an attractive target in the searching for drugs to reduce plasma cholesterol concentrations. In this study, based on the FlexX docked conformations, comparative molecular field analysis （CoMFA） and comparative molecular similarity indices analysis （CoM- SIA） methods were employed to construct HMGR inhibitor＇s 3D-QSAR models. The models were proved to be high-predictive by statistical data （ q^2 〉 0. 65 ） and accurate activity prediction of the compounds in testing set. Also, as a contrast, FlexS alignment was evaluated in CoMSIA model building.

关 键 词：HMGR抑制剂 COMFA COMSIA 3D-QSAR 

分 类 号：O641[理学—物理化学] TQ015.9[理学—化学]