中试规模合成青霉烯和碳青霉烯类抗生素关键中间体4-AA  

Scale-up Synthesis of Key Intermediate 4-AA of Penem and Carbapenem Antibiotics

作　　者：李永双[1] 李德江[1] 

机构地区：[1]三峡大学化学与生命科学学院,湖北宜昌443002

出　　处：《精细化工》2012年第11期1137-1141,共5页Fine Chemicals

基　　金：湖北省自然科学基金项目(2011CDB186);湖北省高校产学研合作资助项目(C2010027)~~

摘　　要：该文研究了青霉烯和碳青霉烯关键中间体4-AA的生产工艺。在-5℃,L-苏氨酸与亚硝酸钠、盐酸、氢氧化钠发生重氮化、分子内亲核取代反应生成(2R,3R)-2,3-环氧丁酸(中间体A),收率74.5%。A再与对甲氧苯氨基乙酸乙酯(中间体B)反应5～6 h制得(2R,3R)-N-乙氧羰甲基-N-(4-甲氧基苯基)-2,3-环氧丁酰胺(中间体C),收率94.3%。中间体C在六甲基二硅氮烷、氨基锂作用下环合成(3S,4S)-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-乙氧羰基-1-对甲氧苯基-2-氮杂环丁酮(中间体D),收率72.1%。最后中间体D经羟基保护、水解、氧化脱羧、臭氧化脱保护基制得4-AA{(3R,4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮}。总收率达到34.5%,4-AA液相色谱纯度达到99.34%。The synthetic process of an important penem and carbapenem antibiotics intermediate 4-AA was studied. （ 2R, 3R） -2,3-epoxybutanoic acid （ intermediate A ） in 74. 5% yield was prepared by diazotization and nucleophilic substitution reaction of L-thronine with sodium nitrite, hydrochloride acid and sodium hydroxide at - 5 ℃. A reacted with B [ ethyl 2- （4-methoxyphenylamino） acetate ] for 5 - 6 h to give （ 2R, 3R ）-N-ethoxyearbonylmethyl-N-（ 4-methoxyphenyl ）-2, 3-epoxybutanamide （ intermediate C ） in 94. 3 % yield. Then, （ 3S, 4S ） -3- [ （ 1R ） -1 -hydroxyethyl ] -4-ethoxycarbonyl-1 -p- methoxyphenyl-2-azetidinone （ intermediate D） in 72. 1% yield was synthesized by cyclization reaction of C in the presence of hexamethyldisilazane and lithium amide. Finally, 4-AA was prepared by hydroxyl protection agent, hydrolysis, decarboxylation oxidation reaction and deprotection agent with ozone of intermediate D. The tolal yield of 4-AA is 34.5% ,and HPLC purity is 99.34%.

关 键 词：L-苏氨酸 (3R 4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮 中试合成 精细化工中间体 

分 类 号：TQ251.19[化学工程—有机化工]