一种新合成化合物对臭氧诱导气道高反应小鼠肺部损伤的保护作用  

Protective effects of a de novo synthetic compound on pulmonary injury in mice with ozone-induced airway hyperresponsiveness

作　　者：邓政[1] 葛辉起 张亮仁 朱志鹏 高占成[3] 蒲小平[1,2] 

机构地区：[1]北京大学药学院分子与细胞药理学系,北京100191 [2]天然药物和仿生国家重点实验室,北京100191 [3]北京大学人民医院呼吸内科,北京100044

出　　处：《中国新药杂志》2014年第9期1004-1011,共8页Chinese Journal of New Drugs

基　　金：国家"重大新药创制"科技重大专项(2012ZX09103201-042);国家自然科学基金(91213302)

摘　　要：目的:考察新型CD38抑制剂[5-(3-苯基丙酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-1H-3-吲哚甲酰胺](T化合物)对臭氧诱导气道高反应(AHR)小鼠的疗效。方法:以丙卡特罗50μg·kg-1为阳性药,采用梯度剂量的T化合物(12.5,25,50 mg·kg-1)治疗臭氧诱导的AHR小鼠,研究其治疗机制。结果:臭氧诱导的AHR小鼠模型的支气管肺泡灌洗液(BALF)中白细胞数量及丙二醛(MDA)含量增高、超氧化物歧化酶(SOD)含量降低,出现气道炎症的病理特征与气道高反应症状。T化合物治疗有效,且效果随着T化合物剂量升高而增强;丙卡特罗治疗效果也很明显。臭氧造模明显增加肺组织胞浆内磷酸化NF-кB p65与核内NF-кB p65表达量,导致肺组织胞浆内IκB-α与核内HDAC2降解;T化合物与丙卡特罗治疗能不同程度减轻上述蛋白表达变化。结论:T化合物能够有效治疗臭氧诱导AHR小鼠模型,且效果随着T化合物剂量升高而增强;其治疗机制可能通过降低氧化应激、上调HDAC2以及抑制NF-кB信号通路的激活。Objective ： To investigate the effect of （ 5- （ 3-phenyl-propionylamino ） -N- （ 4-ethoxycarbonyl- phenyl）-1H-3-indole carboxamide） （compound T）, a de novo synthetic CD38 inhibitor, on pulmonary injury in mice with ozone-induced airway hyperresponsiveness （AHR）. Methods ： The effects of gradient doses of compound T （12.5, 25 and 50 mg.kg^-1） were evaluated in mice with ozone-induced AHR. Procaterol was used as the posi- tive drug. The involvements of oxidative stress, and the histone deaeetylase 2 （HDAC2） and nuclear factor κB （NF-κB） pathways were determined for revealing the mechanisms. Results： Ozone exposure increased the number of leukocytes and malondialdehyde （MDA） content in bronchoalveolar lavage fluid （BALF）, decreased the super- oxide dismutase （SOD） content in BALF, and induced pathological features of airway inflammation and AHRsome extent. Conclusion： Compound T dose-dependently attenuates the pulmonary injury in mice with ozone-in- duced AHR. Its effects may be related to inhibiting oxidative stress and activation of the HDAC2 and NF-κB signal pathways.

关 键 词：气道高反应 氧化损伤 CD38抑制剂 组蛋白脱乙酰基酶2 核因子ΚB 

分 类 号：R961[医药卫生—药理学]