小鼠心脏过表达SIRT1显性失活突变体导致心肌细胞凋亡和早发性心衰  

作　　者：穆文利[1] 张庆军[1] 唐小强[1] 付文艳[1] 郑伟[1] 鲁云彪[1] 李红良[1] 韦玉生[1] 折志刚[1] 陈厚早[1] 刘德培[1] 

机构地区：[1]中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院医学分子生物学国家重点实验室,北京100005

出　　处：《中国科学：生命科学》2014年第9期861-870,共10页Scientia Sinica(Vitae)

基　　金：国家自然科学基金(批准号:31271227,81161120551);国家重点基础研究发展计划(批准号:2011CB503902)资助项目

摘　　要：本研究旨在探究SIRT1的去乙酰化活性在调节心脏功能方面的重要作用.与成年小鼠心脏相比,在出生后早期小鼠的心脏中SIRT1去乙酰化活性较高.为了进一步研究SIRT1酶活性在出生后心脏中的功能,本研究构建了心脏特异性表达人源SIRT1显性失活突变体(SIRT1 H363Y)的转基因小鼠,SIRT1 H363Y能够抑制内源性SIRT1的去乙酰化活性.这种转基因小鼠表现为心室与心房腔扩张,并且出生后早夭.在病理学方面,超声心动图与分子表型证实转基因小鼠罹患扩张型心肌病.同时,本研究通过TdT介导的dUTP缺口末端标记技术检测到转基因小鼠的心脏心肌凋亡更为严重.进一步研究发现,SIRT1活性的抑制造成的心肌细胞凋亡至少一部分原因归结为p53乙酰化水平的升高与Bax表达的上调.以上结果表明,小鼠心脏特异性地过表达SIRT1的显性失活突变体(SIRT1 H363Y)能够导致心肌细胞凋亡以及心衰早发,这提示SIRT1在出生后早期维持心脏正常功能方面发挥着非常关键的作用.

关 键 词：去乙酰化 SIRT1 凋亡 心衰 

分 类 号：R541.6[医药卫生—心血管疾病]