一种新型的抗老年痴呆剂:左旋黄皮酰胺的化学、生物学活性和作用机制研究  

A New Type of Anti-Dementia Drug: The Chemistry, Biological Activities and Mechanism of Action of(-) Clausenamide

作　　者：楚世峰[1] 张均田[1] 

机构地区：[1]中国医学科学院药物研究所

出　　处：《神经药理学报》2014年第6期33-43,共11页Acta Neuropharmacologica

基　　金：科技部973计划资助项目;中国;美国和欧盟专利;教育部自然科学奖一等奖;中华医学奖二等奖;北京市科技进步奖二等奖

摘　　要：从芸香科植物黄皮叶中分离出具有五种不同骨架的七个新酰胺类化合物,其中之一的黄皮酰胺的γ-内酰胺与具有促智作用的脑复康(piracetam)呈现相同的骨架,其分子中有4个不对称中心,应有16个对映体。在鉴定出16个对映体的绝对构型之后,用黄量教授设计的仿生路线先后完成了16个对映体和光活黄皮酰胺的不对称合成,在这一研究中解决了立体化学和合成中的一些难点,大大缩短了合成步骤,提高了总得率,生产工艺日趋成熟,其合成规模可满足临床试用和日后治疗疾病的需要。使用多项模型和指标也已证明(-)黄皮酰胺是有效对映体,(+)黄皮酰胺为劣对映体。黄皮酰胺对映体的代谢(血药浓度、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、肝脏首过效应)和酶促动力学也都存在立体选择性差异。(-)黄皮酰胺的主要药理作用是改善认知功能和抑制Aβ毒性。药理作用的显著特点是提高突触效能和结构的可塑性,为国际上近年提出的"突触丢失是老年痴呆的主要原因"的新学说提供了有力的支持,也为当前AD治疗的新策略提供了有良好前景的新药。Seven novel amides were isolated from clausena lansium （Lour） skeels, one of which is clausenamide. Clausenamide contains 4 ehiral centers, which correspond to 16 enantiomers. After the identification of the configuration of 16 enantiomers, all were successfully synthesized, and the asymmetric synthesis of （＋） and （-） clausenamide were completed. During this process, the production scale has been substantially increased that should be adequate to meet the clinical use. Pharmacological studies have shown that （-） clausenamide is the effective enantiomer, while （＋） elausenamide is ineffective and more toxic than （-） clausenamide using different animal models. （-） clausenamide can increase cognitive function and inhibit A β pathology. The anti-dementia mechanism is characterized as increasing synaptic function and structural plasticity. Together, （-） elausenamide may be a promising pharmacotherapy for the treatment of AD and other neurodegenerative disorders.

关 键 词：左旋黄皮酰胺 对映体 认知 阿尔茨海默病 突触可塑性 

分 类 号：R965[医药卫生—药理学]