基于Rho激酶靶点的防治血管损伤性疾病药物的发现与研究  

作　　者：方莲花[1] 袁天翊[1] 陈俞材 武玉洁[1] 郭晶[1] 王夙博[1] 宫丽丽[1] 杜冠华[1] 

机构地区：[1]中国医学科学院北京协和医学院药物研究所、北京市药物靶点研究与新药筛选重点实验室,北京100050

出　　处：《中国药理学通报》2015年第B11期200-201,共2页Chinese Pharmacological Bulletin

基　　金：国家科技部“重大新药创制”科技重大专项（2013ZX09103001-008）,国家自然科学基金项目（81573645）

摘　　要：小分子G蛋白Rho及其下游Rho激酶（ROCK）,是在血管壁细胞的信号传递中起分子开关作用的重要激酶.该研究通过重组表达制备人缘ROCK,建立ROCK抑制剂的高通量筛选模型,通过高通量筛选发现活性化合物,探讨活性化合物对血管损伤性疾病的防治作用及其机制.在大肠杆菌中重组表达人源ROCK1,纯化得到的蛋白具有表达量大、蛋白可溶、生物活性高的优点.以Rho激酶为靶点建立的高通量筛选模型,具有稳定、灵敏、重复性好的特点.发现12个化合物具有良好的Rho激酶抑制活性,并选出2个先导物--黄连碱和吲唑类化合物DL0805.黄连碱明显减轻异丙肾上腺素诱导的心肌梗死,其作用机制与增强心肌抗氧化功能、保护心肌线粒体、降低心肌ROCK-I/ROCK-II蛋白的表达、抑制心肌细胞凋亡相关.黄连碱通过增强心肌抗氧化功能,抑制心肌细胞凋亡,下调Rho/ROCK信号通路,阻断NF-κB通路,减轻心肌炎症反应,缓解大鼠心肌缺血/再灌注损伤.DL0805及其衍生物具有舒张血管、保护血管功能作用,静脉给予0805具有明显的降压作用,对动物心率无明显影响.与现有同类药物比较,0805衍生物的优势在于,作用靶点新颖、作用机制比较明确、具有多靶点、多途径抗高血压血管病变的作用特点,具有较好的研究和开发前景.

关 键 词：RHO激酶 药物靶点 血管性疾病 黄连碱 吲唑类化合物 高血压血管病变 

分 类 号：R543[医药卫生—心血管疾病]