新型抗多重耐药金葡菌化合物成药性研究  

作　　者：李明凯[1] 侯征[1] 李靖[2] 周颖[1] 李汾[1] 曲迪[1] 罗礼阳 贾敏[1] 罗晓星[1] 

机构地区：[1]第四军医大学药学院药理学教研室,陕西西安710032 [2]西安文理学院有机化学教研室,陕西西安710065

出　　处：《中国药理学通报》2015年第B11期249-250,共2页Chinese Pharmacological Bulletin

基　　金：国家自然科学基金面上资助项目（No81573468）;陕西省科技统筹项目（No2014KTCL03-03）

摘　　要：目的以感染率高、治疗困难、临床常见的多重耐药金黄色葡萄球菌为目标,研制出具有杀菌活性强、安全性高、成药性好的新型抗菌药物.方法在前期合成的多个系列共计153个新型香豆素类化合物基础上,利用红外光谱、核磁等技术进行结构鉴定.在培养的耐药金黄色葡萄球菌上检测最低抑菌浓度（MIC）;制.进一步检测其药代动力学参数和耐药性,并进行急性毒性和长期毒性等初步安全性评价.结果在多种耐药金黄色葡萄球菌标准株和临床菌株,药敏试验结果显示其中化合物14具有明显杀菌作用（MIC为4mg·L^-1）,而上述耐药菌株对临床常用抗生素不同程度耐药.在建立的耐药金葡菌致BALB/c小鼠感染模型,感染1h后给予化合物14,可以明显提高耐药金葡菌诱导的脓毒血症模型小鼠生存时间和生存率;明显降低小鼠血液、肝脏和肺脏内耐药细菌CFU,改善模型动物肝脏、肺脏等重要脏器的炎症损伤.透射电镜结果显示化合物14对细菌拟核区致密物质有明显作用,且这种改变与阳性对照抗生素左氧氟沙新存在差异.利用质谱仪iTRAQ定量分析技术,化合物14对耐药细菌精氨酸代谢通路关键酶的表达有明显抑制作用.♂SD大鼠灌胃给予14mg·kg^-1化合物14后,使用WatsonLIMS7-2按照非房室模型计算药代动力学参数,结果显示其达峰时间为4h,Cmax为（2.7±0.41）mg·L^-1,t1/2为10h.在药物敏感和耐药金葡菌,化合物14持续处理20d,经过10代后细菌未观察到耐药情况发生,最低抑菌浓度为4mg·L^-1.小鼠急性毒性试验结果显示其LD50为1270mg·kg^-1,大鼠长期毒性试验：SD大鼠每天灌胃给予化合物14（5,15和75mg·kg^-1）,共90d,低、中剂量组动物活动、外观及行为未见明显变化,无死亡情况发生,重要脏器无病理学无重量和器质性病理改变,高剂量组动物死亡率为15%,有皮下血肿和消化道出血病理改变.结论新型香豆素类�

关 键 词：金黄色葡萄球菌 细菌耐药 香豆素 最低抑菌浓度 安全性评价 

分 类 号：R282.71[医药卫生—中药学]