性激素类药物阻断丝状病毒进入宿主细胞的活性研究  

Study of gonadal hormone drugs in blocking filovirus entry of cells in vitro

作　　者：王丽丽 陈勍 周丽娜[2] 郭颖 

机构地区：[1]中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所,新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室,北京100050 [2]第三军医大学西南医院内分泌科,重庆400038

出　　处：《药学学报》2015年第12期1545-1550,共6页Acta Pharmaceutica Sinica

基　　金：国家科技重大专项“重大新药创制”项目(2015ZX09102-023-004);传染病“十二五”重大专项资助项目(2013ZX10004-601)

摘　　要：本研究应用丝状假病毒模型筛选了1 600个已上市药物,旨在发现具有阻断丝状病毒感染活性的药物。首先应用扎伊尔型埃博拉病毒包膜糖蛋白(Zaire Ebola virus glycoprotein,ZEBOV-GP)包装HIV-1核心的假病毒(ZEBOV-GP/HIV)感染细胞,并在感染前加入受试药物,通过检测被感染细胞中报告基因表达水平评价病毒的感染程度。研究发现,12个性激素类药物可抑制ZEBOV-GP/HIV感染,其中IC50<1μmol·L^(-1)的药物有3个,分别是枸橼酸托瑞米芬(IC50:0.19±0.02μmol·L^(-1))、枸橼酸他莫昔芬(IC50:0.32±0.01μmol·L^(-1))和枸橼酸克罗米芬(IC50:0.53±0.02μmol·L^(-1))。IC50介于1~10μmol·L^(-1)的药物有7个,分别是雌二醇苯甲酸酯(IC50:1.83±5.69μmol·L^(-1))、盐酸雷洛昔芬(IC50:3.48±0.07μmol·L^(-1))、马烯雌酮(IC50:4.00±9.94μmol·L^(-1))、雌二醇(IC50:5.26±9.92μmol·L^(-1))、炔雌醚(IC50:6.36±5.37μmol·L^(-1))、雌激素酮(IC50:6.87±0.03μmol·L^(-1))及非那雄胺(IC50:9.94±0.45μmol·L^(-1))。此外,己烷雌酚(IC50:14.20±0.55μmol·L^(-1))和醋酸氯地孕酮(IC50:24.60±0.36μmol·L^(-1))也有弱活性。其中枸橼酸托瑞米芬、枸橼酸他莫昔芬、枸橼酸克罗米芬、盐酸雷洛昔芬及炔雌醚对丝状假病毒苏丹型埃博拉病毒(SEBOV-GP/HIV)和马尔堡病毒(MARV-GP/HIV)也有抑制作用。This study was designed to discover filovirus entry inhibitors in a drug library of commercial medicines. One thousand and six hundred drugs were screened using the ZEBOV-GP/HIV model, a pseudovirus formed by an HIV-core packed with the Zaire Ebola virus glycoprotein. We identified 12 gonadal hormone drugs with inhibitory activities in ZEBOV-GP/HIV entry at final concentration of l0 μmol·L^-1. Among them, three drugs exhibited strong activities with IC50〈 10μmol·L^-1, such as toremifene citrate （IC50：0.19±0.02 gmol·L^-1）, tamoxifen citrate （IC50：0.32± 0.01 μmol·L^-1） and clomiphene citrate （IC50：0.53±0.02μmol·L^-1）; seven drugs had moderate activities with IC5o between 1 and 10 μmol·L^-1, such as estradiol benzoate （ICso： 1.83 ± 5.69 μmol·L^-1）, raloxifene hydrochloride （ICso： 3.48± 0.07 μmol·L^-1）, equilin （ICso： 4.00± 9.94μmol·L^-1）, estradiol （ICs0：5.26±9.92 μmol·L^-l）, quinestrol （ICso： 6.36 ± 5.37μmol·L^-1）, estrone （IC50：6.87 ±0.03μmol·L^-1） and finasteride （ICs0：9.94 ±0.45 μmol·L^-1）; two drugs, hexestrol （ICs0：14.20±0.55 μmol·L^-1） and chlormadinone acetate （ICso： 24.60±0.36 μmol·L^-1）, had weak activities against ZEBOV. Further, toremifene citrate, tamoxifen citrate, clomiphene citrate, raloxifene hydrochloride and quinestrol could block both pseudovirus type Sudan ebola virus （SEBOV-GP/HIV） and Marburg virus （MARV-GP/HIV） entries.

关 键 词：丝状病毒 糖蛋白 假病毒 侵入抑制 性激素类药物 

分 类 号：R965[医药卫生—药理学]