替格瑞洛的合成工艺改进  

Process Improvement for Synthesis of Ticagrelor

作　　者：李小东[1] 廖祥伟 蒲道俊 汪现 邹祥[1] 

机构地区：[1]西南大学药学院重庆市药物过程与质量控制工程技术中心,重庆400715 [2]西南药业股份有限公司,重庆400038

出　　处：《合成化学》2016年第11期994-997,共4页Chinese Journal of Synthetic Chemistry

摘　　要：以2-丙硫基-4,6-二氢-5-氨基嘧啶和2-{[(3aR,4S,6R,6a S)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3a H-环戊基[d][1,3]二氧-4-基]氧}-1-乙醇L-酒石酸盐为原料,经C—N偶联,亲核取代和环合反应制得2-{[(3aR,4S,6R,6a S)-6-(7-氯-5-丙硫基-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基四氢-3a H-环戊基[d][1,3]二氧-4-基]氧}-1-乙醇(4);4与(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺D-扁桃酸盐经亲核取代反应后酸解脱除丙酮叉保护基合成替格瑞洛,总收率58.7%,纯度99.2%,其结构经1H NMR,MS(ESI)和XRD确证。2- [ 6- （ 7 -Chloro-5 -propylsulfanyl- [ 1,2,3 ] triazolo [ 4,5 -d ] pyrimidin-3 -yl ） -2,2-dimethyl- tetrahydro-cyclopenta[ 1,3 ] dioxol-4-yloxy]-ethanol （4）was prepared by the reaction of C--N coupling, nucleophilic substitution and cyelization, using 4,6-dichloro-2-（propylthio） -5-pyrimidinamine and 2- { [ （ 3 aR,4S, 6R, 6aS） -6-amino-2,2-dimethyhetrahydro-3 an-eyclopenta [ d ] [ 1,3 ] -dioxol-4-yl] oxy} -1-ethanol and L-tartrate acid salt as materials. Ticagrelor with total yield of 58.7% and purity of 99.2% was synthesized by nucleophilic substitution of 4 with （1R, 2S）-2-（3, 4-difluorophenyl） cyclopropylamine D-mandelic acid salt, then removal of the protecting group of acetone fork. The structure was confirmed by 1H NMR, MS（ESI） and XRD.

关 键 词：2-丙硫基4 6-二氢-55-氨基嘧啶 替格瑞洛 药物合成 工艺改进 

分 类 号：O626.4[理学—有机化学] R914.5[理学—化学]