枸橼酸托法替尼的合成工艺改进  

Improved synthesis of tofacitinib citrate

作　　者：何峰[1] 虞成功 曲颖[1] 王雪[1] 吴敬德[1] 

机构地区：[1]山东大学药学院药物化学研究所,山东济南250012

出　　处：《中国药物化学杂志》2017年第3期210-214,共5页Chinese Journal of Medicinal Chemistry

基　　金：2016山东大学交叉学科培育项目(2016JC025)

摘　　要：目的改进Janus激酶抑制剂枸橼酸托法替尼的合成工艺。方法以3-氨基-4-甲基吡啶为原料,经与碳酸二甲酯反应、LiAlH_4还原、与溴苄反应、NaBH_4还原再成盐酸盐,最后用L-二对甲基苯甲酰酒石酸(L-DTTA)拆分得到(3R,4R)-(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)甲胺-L-二对甲苯甲酰酒石酸盐(1);以4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶为原料,先经Ts保护,再与中间体1经亲核取代、脱Ts保护、脱苄基保护,最后与氰基乙酸缩合再与枸橼酸成盐制得枸橼酸托法替尼。结果与结论该工艺路线实现了无氢气参与的枸橼酸托法替尼的合成,优化后的工艺路线更易于大量制备,总收率为16.9%(以3-氨基-4-甲基吡啶计)。The key intermediate （ 3R, 4R ） -（ 1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl ） methylamine tartarate salt （ 1 ） was synthesized from 3-amino-4-methylpyridine by reaction with dimethyl carbonate, reduction by LiA1H4, reaction with benzyl bromide, completely reduction by NaBH4, salt formation by HC1-EtOH solution, and crystallized by L-DTTA; Condensation of intermediate 1 with 4-chloro-7-tosyl-7H-pyrrolo[ 2,3-d ] pyrimi- dine（2） ,and then detosylation, debenzylation, condensation with cyanoacetic acid, foUowed by citrate salt formation get the tofacitinib citrate with an overall yield of about 16.9% （ based on 3-amino-4-methylpyri- dine）. This process is capable of delivering much higher yield and safer to a industrial-scale production.

关 键 词：Janus激酶抑制剂 枸橼酸托法替尼 工艺改进 

分 类 号：TQ460.1[化学工程—制药化工]