阿奇霉素与生脉注射液合用致豚鼠心律失常作用及其机制  

Proarrhythmic effect and underlying mechanism of combined use of azithromycin and Shengmai injection in guinea pigs

作　　者：高颖[1] 张梦丹[1] 李莎[1] 薛书银 黄惠丽[1] 谢铭[1] 陈可塑[2] 刘福明[3] 陈龙[1,4] 

机构地区：[1]南京中医药大学药学院国家科技部规范化中药药理实验室,江苏南京210023 [2]南京军区总医院干部病房呼吸科,江苏南京210002 [3]南京中医药大学第一附属医院(江苏省中医院)心脏内科,江苏南京210029 [4]泰州中国医药城中医药研究院,江苏泰州225300

出　　处：《中国药理学与毒理学杂志》2017年第6期527-533,共7页Chinese Journal of Pharmacology and Toxicology

基　　金：江苏省高校自然科学研究重大项目(14KJA360002);江苏省自然科学基金(BK20151355);江苏省自然科学基金(BK20131262);泰州中国医药城第四批次高层次创新人才"113人才计划"(2016024)~~

摘　　要：目的研究阿奇霉素合用生脉注射液潜在的致心律失常风险及其机制。方法 (1)豚鼠在体实验:1倍临床剂量的阿奇霉素(38.2 mg·kg^(-1))或生脉注射液(4.6 m L·kg^(-1))颈外静脉缓慢推注;或1倍临床剂量阿奇霉素缓慢推注5 min后加生脉注射液缓慢推注。记录给药前后的心电图。(2)豚鼠离体实验:离体心脏按1,5和10倍临床浓度,即阿奇霉素41.5→207.5→415 mg·L^(-1)顺序灌流,或生脉注射液5→25→50 m L·L^(-1)顺序灌流;或阿奇霉素+生脉注射液(均1倍临床浓度)灌流。上一浓度组灌流结束后随后灌流下一浓度组,每组灌流持续5 min,分别记录各组给药5 min后的心电图。(3)细胞实验,酶解法分离制备豚鼠单个左心室肌细胞,按1倍临床浓度阿奇霉素(41.5 mg·L^(-1))→阿奇霉素+生脉注射液(均1倍临床浓度)顺序灌流,每组灌流持续5 min,分别记录各组给药5 min后的动作电位、L型Ca^(2+)及Na+电流。结果 (1)在体实验:心电图显示,1倍临床剂量阿奇霉素或生脉注射液均未能引起心电图明显改变,而阿奇霉素合用生脉注射液(均1倍临床剂量)显著降低心率(P<0.05),延长P-R(P<0.05)及QRS(P<0.05)间期。(2)离体实验:心电图显示,1,5和10倍临床浓度阿奇霉素浓度依赖性降低心率(P<0.05),延长P-R(P<0.05)及QRS(P<0.05)间期,5倍临床浓度还能显著延长QTc间期(P<0.05),洗脱能部分逆转上述变化。1,5和10倍临床浓度生脉注射液浓度依赖性地降低心率(P<0.05),延长P-R(P<0.05)间期,对QRS及QTc间期无明显作用,洗脱能部分恢复上述变化。而阿奇霉素合用生脉注射液(均1倍临床浓度)显著降低心率(P<0.05),延长P-R(P<0.05)及QRS(P<0.05)间期。(3)细胞实验:1倍临床浓度阿奇霉素对豚鼠单个左心室肌细胞动作电位幅值及复极50%(APD_(50))及90%(APD_(90))时程无明显作用。而阿奇霉素合用生脉注射液(均1倍临床浓度)显著降低动作电位幅值(P<0.05),缩短APD_(50)(P<0.05)及APD_(90)(P<OBJECTIVE To explore potential proarrhythmic effect and underlying mechanism of azithromycin（AZM） and Shengmai injection（SM） used clinically. METHODS（1） In vivo guinea pig ECG recordings were made to analyze effects of jugular intravenous（iv） injection of AZM[38.2 mg·kg-1,one time（clinically relevant dose, CRD）], or SM（4.6 m L·kg-1, one time CRD） or their combination.（2）In vitro ECG recordings were made to analyze effects of AZM, SM or AZM＋SM on ECG in isolated hearts of guinea pigs. AZM[one, five and ten times（clinically relevant concentrations, CRC）]was perfused in this order： 41.5 →207.5 → 415 mg·L-1and SM（one, five and ten times CRC） in this order： 5 →25 →50 m L·L-1. Also, AZM（41.5 mg·L-1, one time CRC） ＋SM（5 m L·L-1, one time CRC） was perfused to isolated hearts of guinea pigs.（3） Enzymatical y isolated cardiomyocytes from guinea pig left ventricles were perfused in this order： AZM 41.5 mg·L-1→AZM 41.5 mg·L-1＋SM 5 m L·L-1for action potential,L-type Ca2 ＋and Na＋current recordings, respectively. RESULTS（1） Neither AZM 38.2 mg·kg-1, nor SM4.6 m L·kg-1significantly changed the in vivo ECG. However, AZM 38.2 mg·kg-1＋SM 4.6 m L·kg-1significantly reduced heart rate（P〈0.05） and prolonged the P-R（P〈0.05） and QRS（P〈0.05） intervals.（2）AZM 41.5, 207.5 and 415 mg·L-1reduced heart rate（P〈0.05） and prolonged the P-R（P〈0.05） and QRS（P〈0.05） intervals in a concentration-dependent manner. AZM 415 mg·L-1also prolonged QTc（P〈0.05） interval. SM 5,25 and 50 m L·L-1reduced heart rate（P〈0.05） and prolonged the P-R interval（P〈0.05） in a concentration-dependent manner. SM had no effect on QRS or QTc intervals. Washout partially recovered the above changes. Moreover, AZM 41.5 mg·L-1＋ SM 5 mg·L-1significantly reduced heart rate（P〈0.05） and prolonged the P-R（P〈0.05） and QRS intervals.（3） AZM 41.5 mg·L-1did not significantly change the action potential amplitude（A

关 键 词：生脉注射液 阿奇霉素 心律失常 

分 类 号：R965[医药卫生—药理学]