氯法齐明在大鼠体内的药物代谢动力学及组织分布研究  

Pharmacokineties and tissue distribution of clofazimine in rats

作　　者：付寒[1] 杨春燕[1] 王俊[1] 张小平[1] 杨应周[1] 

机构地区：[1]深圳市慢性病防治中心,518020

出　　处：《中国防痨杂志》2017年第8期851-856,共6页Chinese Journal of Antituberculosis

基　　金：深圳市卫生和计划生育委员会科研项目（201401068）

摘　　要：目的研究氯法齐明在正常大鼠体内的药物代谢动力学及组织分布特征。方法将平均体质量（200±20）g的Sprague-Dawley（SD）雄性大鼠按随机数字表法分成8组，每组5只。分为单次给药实验组包括空白对照组（BL）、空腹实验组（KF）、普通饮食组（NM）、高脂饮食组（HM）、低剂量组（NL）、高剂量组（NH）、中剂量组（即普通饮食组NM）；多次给药实验组包括空白对照组（DO）和多次给药组（D1）。单次给药实验组中低、高剂量组给药剂量分别为2．1mg／d、12．6mg／d，其他组均为中剂量6．3mg／d；多次给药组剂量为2．1mg／d。空白对照组（BL组和DO组）均以油溶剂代替药物溶液。给药后不同时间点取血及组织样本，应用液相色谱-质谱联用法（LC-MS／MS）测定氯法齐明在大鼠血浆和组织液中的药物浓度，并计算药物代谢动力学参数血药浓度-时间曲线下面积（AUC）、峰浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）和半衰期（T1／2）。结果氯法齐明单次给药后，Cmax值HM组为（1348．05±208．46）ng／ml，明显高于NM组[（719．33±123．70）ng／ml；t=5．77，P〈0．01]和KF组[（557．73±85．11）ng／ml；t=2．41，P〈0．01]；Tmax值HM组为（3．84±0．66）h，明显少于NM组[（6．34±1．78）h;t=2．95，P=0．032]，NM组明显少于KF组[（17．64±4．11）h；t=6．86，P=0．001]。NL、NM、NH组的Cmax和AuC0-31d分别为（321．51±91．86）ng／ml、（719．33±123．70）ng／ml、（1637．23±148．35）ng／ml和（1517．63±386．34）ng·d-1·ml^-1、（3479．97±1013．54）ng·d^-1·ml^-1、（6485．15±1249．98）ng·d^-1·ml^-1，均与剂量的增加呈线性增加关系[Cmax（r^2=0．9981）、AUC（r^2=0．9998）]。D1组连续给药约15d后药物浓度开始维持稳定在1．1μg／ml左右，28d后各组织（脂肪、脾、肺、肾）中的药物浓度分别为（5528．11±106．34）ng／g、（3514．24±45．Objective To explore the pharmacokinetics and tissue distribution of clofazimine （Cfz） in rats. Methods Forty Sprague-Dawley male rats at the weight of （200±20） g were randomly divided into 8 groups （n= 5）. Single dose groups including rats treated with blank control （BL）, fasting group （KF）, normal diet group （NM）, high fat diet group （HM）, low close group （NL）, high dose group （NH）, middle dose group （normal diet group, NM） ; multiple dosing group including blank control group （D0） and multiple drug group （D1）. Single dose groups were treated with middle dose of 6.3 mg/d, except 2.1 mg/d and 12.6 mg/d for NL and NH, respectively, and the dose of multiple-dose groups was 2.1 mg/d; while BL and DO groups were given oil soluble liquid. Blood and tissue samples were collected at different times after single or continuous administration. Serum Cfz levels and drug tissue contents were determined by LC-MS/MS methods. Pharmacokinetic parameters （AUC, Cmax, Tmax, and T1/2 ） were calculated. Results With single-dose, Cmax of Cfz in NH group was significantly higher than those inNM group （（1348.05 ± 208.46） ng/ml vs. （719.33 ± 123.70） ng/ml; t = 5.77, P〈0.01） and KF group （（1348.05±208.46） ng/ml vs. （557.73±85.11） ng/ml; t=2.41, P〈0.01）; Tmax of Cfz in NH group was significantly less than that in NM group （（3.84±0.66） h vs. （6.34±1.78） h; t=2.95, P=0. 032）, while Tmax of Cfz in NM group was significantly less than that in KF group （（6.34 ± 1.78） h vs. （17.64 ± 4.11） h; t = 6.86, P = 0. 001）. Cmax and AUC0-31d of NL, NM, NH groups were （321.51±91.86） ng/ml, （719.33± 123.70） ng/ml, （1637.23±148.35） ng/ml and （1517.63±386.34） ng · d ^-1 · ml^-1, （3479.97±1013.54） ng · d ^-1 · ml^-1, （6485.15±1249.98） ng · d ^-1 · ml^-1, respectively, which were increased with the dose and showed the relationship of linear increase （Cmax （r^2 =0. 9981）, AUC（r^2=0. 9998））. In D1 grou

关 键 词：氯法齐明 药代动力学 大鼠 Sprague-Dawley 评价研究 

分 类 号：R969.1[医药卫生—药理学]