噻吩并嘧啶酮类PDE7/PDE4双重抑制剂的特征结构  

Structural Features of Thienopyrimidones as Dual PDE7/PDE4 Inhibitors

作　　者：吴倩 高庆平[2] 王素青 李燕[3] 杨凌[4] 

机构地区：[1]潍坊学院化学化工与环境工程学院化学工程与工艺教研室,山东潍坊261061 [2]潍坊职业学院化学工程学院化工教研室,山东潍坊262737 [3]大连理工大学化工与环境生命学部材料科学与化工系,辽宁大连116024 [4]中国科学院大连化学物理研究所药物资源开发研究组,辽宁大连116023

出　　处：《中国生物化学与分子生物学报》2017年第11期1175-1181,共7页Chinese Journal of Biochemistry and Molecular Biology

基　　金：国家自然科学基金(No.11201049);山东省自然科学基金(No.ZR2013BL016);潍坊学院青年科研基金(No.2014Z11)资助~~

摘　　要：磷酸二酯酶7和4(phosphodiesterase 7 and 4,PDE7 and PDE4)作为特异性水解第二信使3',5'-环腺苷酸的蛋白酶,是治疗炎症等相关疾病的重要靶点。本文以37个噻吩并嘧啶酮类PDE7和PDE4双重抑制剂为研究对象,采用比较分子相似性指数分析(Co MSIA),研究其影响化合物抑制活性的特征结构信息。结果表明,这两类抑制剂的Co MSIA的预测能力较强(Rpre2≥0.80)。其影响分子生物活性的共同特征结构主要是:(1)噻吩环上的R_2取代基为疏水场的敏感区域;(2)嘧啶酮环和R_3取代基的链接基益于采用含氢键供体的亲水性基团;(3)噻吩环所在区域益于引入包含氢键供体的基团。研究还发现,PDE7抑制剂的R_1和R_2取代基,分别适宜结合小体积的亲水性基团和大体积的基团。PDE4抑制剂的嘧啶酮环和R3取代基的链接基益于结合正电基团。本研究所得的模型和信息,可为后续新型抑制剂的设计开发提供理论指导。Phosphodiesterase 7 and 4（PDE7 and PDE4）,key enzymes specifically hydrolyzing the second messenger 3＇,5＇-cyclic adenosine monophosphate,are identified as drug targets for the treatment of many types of disease.The structural features of 37 thienopyrimidone derivatives as PDE7 and PDE4 inhibitors were explored by comparative molecular similarity indices analysis（Co MSIA） method herein.Two resultant Co MSIA models display a strong predictability（Rpre2≥0.80）.Meanwhile,the common structural features of these thienopyrimidone dual PDE7/PDE4 inhibitors are as follows：（1） R2 part of the thiophene ring is the hydrophobic sensitive region;（2） the linker of pyrimidone and R3 moiety should select the hydrophilic and H-bond donor groups;（3） introduction of the H-bond donor groups into thiophene region is an excellent option.Furthermore,R1 and R2 moieties of PDE7 inhibitors tend tocombine small hydrophilic and bulky groups,respectively.The electropositive groups are conducive to the activity increase of PDE4 inhibitors.These models and the derived information may help to design novel dual PDE7/PDE4 inhibitors.

关 键 词：噻吩并嘧啶酮类PDE7和PDE4双重抑制剂 比较分子相似性指数分析 特征结构 

分 类 号：Q67[生物学—生物物理学]