抗白血病药普纳替尼合成路线改进  

Improved Synthesis of anti-leukemia drug ponatinib

作　　者：李艳萍 梁大成 王瑞彬 

机构地区：[1]佛山科学技术学院口腔医学院(医药工程学院),广东佛山528000 [2]中山大学化学学院,广东广州510275 [3]广东顺德工业设计研究院(广东顺德创新设计研究院),广东佛山528300

出　　处：《中国医药工业杂志》2018年第3期301-304,共4页Chinese Journal of Pharmaceuticals

基　　金：广东省普通高校青年创新人才项目(2014KQNCX182)

摘　　要：对抗白血病新药普纳替尼(1)的合成工艺进行改进。以3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪(3)为起始原料,采用"一锅法"经与三甲基硅基乙炔的Sonogashira偶联、脱保护基、与3-碘-4-甲基-N-[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺(9)的第二次Sonogashira偶联得终产物1。关键中间体9的合成,以3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-苯胺(6)与3-碘-4-甲基苯甲酸(7)在EDCI/HOBt/Et3N催化下直接缩合,代替文献使用二氯亚砜酰化后再缩合的两步反应。改进后的路线反应条件温和,操作简便,减少了昂贵的钯催化剂的用量,反应总收率由44.5%提高至80%(以3计)。The synthetic route of anti-leukemia drug ponatinib （1） was optimized. The target compound was prepared via Sonogashira coupling with trimethylsilylacetylene, deprotection and Sonogashira coupling with 3-iodo-4-methyl-N- ~4- E （4-methylpiperazin- 1-yl） methyl]-3- （trifluoromethyl） phenyl~ benzamide （9） by ＇one-pot＇ method with 3-bromoimidazo [ 1,2-b] pyridazine （3） as the starting material. In the synthesis of the key intermediate 9, 3- （trifluoromethyl） -4- E （4-methylpiperazin- 1-yl） methyll aniline （6） and 3-iodo-4-methylbenzoic acid （7） was coupled directly in the presence of EDCI/HOBt/TEA. The improved method has several advantages including mild conditions, simple operations, high yield （80 %）, and the amount of the expensive palladium catalyst has been cut down to half.

关 键 词：普纳替尼 抗白血病 “一锅法” 工艺优化 

分 类 号：R979.1[医药卫生—药品] R914.5[医药卫生—药学]