HPLC-MS/MS法同时测定大鼠血浆中芬太尼、氟西汀及其代谢物的质量浓度及药动学研究  

Simultaneous determination of fentanyl,fluoxetine and its metabolites in rat plasma by HPLC-MS/MS and its application in pharmacokinetic study

作　　者：马国静 郑国艳[1] 赵丛俏 王慧莹 刘茜[1] 聂金凤[1] MA Guojing;ZHENG Guoyan;ZHAO Congqiao;WANG Huiying;LIU Qian;NIE Jinfeng(School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China)

机构地区：[1]沈阳药科大学药学院,辽宁沈阳110016

出　　处：《沈阳药科大学学报》2018年第5期390-398,共9页Journal of Shenyang Pharmaceutical University

摘　　要：目的建立一种简单、快速、灵敏的HPLC-MS/MS方法同时测定大鼠血浆中芬太尼、氟西汀及其代谢物去甲氟西汀,并应用该方法考察芬太尼和氟西汀单独用药和联合用药后,芬太尼、氟西汀和去甲氟西汀在大鼠体内的药动学行为。方法色谱柱为Agilent TC-C18柱(150 mm×4.60 mm,5μm);流动相为甲醇-乙腈-体积分数0.1%甲酸水溶液(体积比60∶20∶20);以正离子扫描多反应监测模式进行检测;采用氨水碱化,乙醚提取法处理血浆样品。结果大鼠血浆中芬太尼、氟西汀及其代谢物去甲氟西汀血浆质量浓度分别在0.0327~3.27μg·L-1(r=0.996 6)、1.008~100.8μg·L-1(r=0.997 1)和1.005~100.5μg·L-1(r=0.997 1)内线性关系良好。单独用药和联合用药后血浆中芬太尼的AUC0-t分别为(0.323±0.076)和(0.482±0.166)μg·h·L-1,ρmax分别为(0.326±0.075)和(0.489±0.191)μg·L-1,CL/F分别为(221.4±37.24)和(153.4±34.2)L·h-1·kg-1;单独用药和联合用药后血浆中氟西汀的AUC0-t分别为(20.37±8.55)和(42.83±14.03)μg·h·L-1,ρmax分别为(2.94±0.58)和(6.65±3.40)μg·L-1,CL/F分别为(33.42±15.50)和(22.20±12.15)L·h-1·kg-1;单独用药和联合用药后血浆中去甲氟西汀的AUC0-t分别为(431.8±190.1)和(640.7±289.3)μg·h·L-1,ρmax分别为(24.38±4.78)和(34.35±16.76)μg·L-1,CL/F分别为(4.07±1.84)和(3.51±2.07)L·h-1·kg-1。芬太尼单独组和联合用药组的AUC0-t、CL/F有显著性差异;氟西汀单独组和联合用药组AUC0-t、ρmax有显著性差异;去甲氟西汀单独组和联合用药组的药动学参数均无显著性差异。结论该方法可用于大鼠血浆中芬太尼、氟西汀、去甲氟西汀的检测。盐酸氟西汀可增加枸橼酸芬太尼在大鼠体内的吸收并可减慢其消除速度,枸橼酸芬太尼可增加盐酸氟西汀在大鼠体内的吸收。提示临床在联合用药时应减少两药给药剂量,增加枸橼酸芬太尼的给药间隔。Objective To establish a simple,rapid and sensitive HPLC-MS/MS method for the simultaneous determination of fentanyl,fluoxetine and its metabolite norfloxetine in rat plasma,and to investigate the interaction on pharmacokinetics in rat plasma of fentanyl and fluoxetine. Methods Chromatographic was achieved in a run time of 6 min on an Agilent TC-C18 column（ 150 mm × 4. 60 mm,5 μm） under 0. 1%formic acid-methanol-acetonitrile（ V ∶ V ∶ V = 20∶ 60∶ 20） conditions. The detection was achieved in the positive ion scanning and multiple reaction monitoring mode. The plasma samples were treated with ammonia alkalization and ether extraction. Results The linear calibration curves for fentanyl,fluoxetine and nofluoxetine were obtained in the concentration ranges of 0. 033-3. 265 μg·L-1（ r = 0. 996 6）,1. 008-100. 80 μg·L-1（ r = 0. 997 1） and 1. 005-100. 5（ r = 0. 997 1） μg·L-1,respectively. The main pharmacokinetic parameters of fentanyl after seperated and combined administration are shown as folllows：AUC0-t,（ 0. 323 ± 0. 076） and（ 0. 482 ± 0. 166） μg·h·L-1; ρmax,（ 0. 326 ± 0. 075） and（ 0. 489 ±0. 191） μg·L-1; CL/F,（ 221. 37 ± 37. 208） and（ 153. 397 ± 34. 247） L·h-1·kg-1,respectively. The main pharmacokinetic parameters of fluoxetine after seperated and combined administration are shown as folllows：AUC0-t（ 20. 37 ± 8. 55） and（ 42. 83 ± 14. 03） μg·h·L-1; ρmax,（ 2. 94 ± 0. 58） and（ 6. 65 ± 3. 40） μg·L-1;CL/F,（ 33. 42 ± 15. 50） and（ 22. 20 ± 12. 15） L·h-1·kg-1,respectively; The main pharmacokinetic parameters of nofluoxetine after seperated and combined administration are shown as folllows： AUC0-t,（ 431. 78 ± 190. 12） and（ 640. 73 ± 289. 30） μg·h·L-1; ρmax,（ 24. 38 ± 4. 78） and（ 34. 35 ± 16. 76） μg·L-1;CL/F,（ 4. 07 ± 1. 84） and（ 3. 51 ± 2. 07） L·h-1·kg-1,respectively. There were significant differences in AUC0-tand CL/F of fentanyl,AUC0-tand ρmaxof fluoxetine,between seper

关 键 词：芬太尼 氟西汀 去甲氟西汀 HPLC-MS/MS 大鼠 血浆 药动学 

分 类 号：R917[医药卫生—药物分析学]