The design, synthesis and α7 nicotinic acetylcholine receptors positive allosteric modulative evaluation of 3H-quinazolin-4-one derivatives  

3H-喹唑啉-4-酮衍生物的设计、合成及其α7尼古丁乙酰胆碱受体正向变构调节作用评价（英文）

作　　者：Zongze Huang Xintong Wang Ying Meng Xin Li Haoran Xiao Xiling Bian KeWei Wang Qi Sun 黄宗泽;王新童;孟盈;李鑫;肖浩然;卞希玲;王克威;孙崎(北京大学医学部药学院化学生物学系,天然药物及仿生药物国家重点实验室,北京100191;北京大学医学部药学院分子与细胞药理学系,北京100191;青岛大学药学院药理学系,山东青岛266021)

机构地区：[1]State Key Laboratory of Natural and Biomimetic Drugs,School of Pharmaceutical Sciences,Peking University Health Science Center,Beij＇ing 100191,China [2]Department of Molecular and cellular Pharmacology,School of Pharmaceutical Sciences,Peking University Health Science Center,Beijing 100191,China [3]Department of Pharmacology,School of Pharmacy,Qingdao University,Qingdao 266021,China

出　　处：《Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences》2018年第8期540-552,共13页中国药学（英文版）

基　　金：National Natural Science Foundation of China(NSFC,Grant No.21572011);Ministry of Science and Technology of China(Grant No.2013CB531302)

摘　　要：A series of new 6-substituted 3 H-quinazolin-4-ones（3 a-3 d） were designed, synthesized and evaluated as the type I positive allosteric modulators（PAMs） of human α7 n ACh R expressed in Xenopus ooctyes by two-electrode voltage clamp. However, no compound showed a better efficacious PAM than lead compound 2 in the presence of acetylcholine（100 μM）. The structure-activity relationship（SAR） analysis suggested that thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7（6 H）-one was the key biological skeleton.作者基于课题组先前得到的具有较强α7烟碱型乙酰胆碱受体I型正向变构调节剂活性的先导化合物2,设计并合成了一系列的6位取代的3H-喹唑啉-4-酮化合物(3a-3d),所有目标化合物均通过对表达有人源α7乙酰胆碱受体的非洲爪蟾卵使用双电极电压钳技术来进行活性评价。然而,在100μM的乙酰胆碱作用下,所有化合物均没有显示出比先导化合物2更高的活性。由此证明噻唑[4,5-d]并嘧啶-7(6H)-酮母核是发挥正向变构调节活性的必需基团,是对先导化合物2的构效关系的补充。

关 键 词：3H-Quinazolin-4-ones α7 nAChR Positive allosteric modulators Structure-activity relationship Schizophrenia disease 

分 类 号：R916.4[医药卫生—药学]