PDE4抑制剂FCPR03对LPS诱导小鼠抑郁样行为的改善作用及其机制研究  

作　　者：邹征强 程玉芳[1] 汪海涛[1] 周中振[1] 陈佳佳[1] 冯红方 徐江平[1] 

机构地区：[1]南方医科大学药学院

出　　处：《神经药理学报》2017年第3期43-62,共20页Acta Neuropharmacologica

基　　金：国家自然科学基金(No.81503043;81373384);"重大新药创制"科技重大专项(军口)(No.2012ZX09J1211003C)

摘　　要：目的:利用脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)建立炎症诱导的小鼠抑郁症模型,评价FCPR03对LPS诱导的小鼠抑郁样行为的改善作用,同时利用LPS诱导BV-2小胶质细胞的活化作为体外神经炎症模型,探讨FCPR03的抗神经炎症作用及其机制研究。方法:(1)采用抑郁症行为绝望模型中悬尾和强迫游泳实验初步明确FCPR03的抗抑郁作用。(2)建立LPS诱导小鼠抑郁样行为模型,对小鼠腹腔注射1.2 mg·kg-1 LPS作为炎症诱导的小鼠抑郁症模型,评价FCPR03对LPS诱导小鼠抑郁样行为的改善作用及其相关机制的研究。(3)利用1μg·m L-1 LPS诱导BV-2小胶质细胞活化模拟体外神经炎症模型,评价FCPR03的体外抗神经炎症作用。结果:(1)和正常组相比,对小鼠腹腔注射不同剂量FCPR03 30 min后,在旷场实验中的水平得分和垂直得分均没有统计学差异;而在悬尾和强迫游泳实验中,小鼠不动时间则显著降低,表明FCPR03具有潜在的抗抑郁作用。(2)对小鼠腹腔注射1.2 mg·kg-1 LPS 24 h后,小鼠体重显著降低,同时在悬尾和强迫游泳实验中小鼠不动时间显著增加,糖水偏嗜度明显降低,而连续7 d灌胃给予FCPR03后,能够降低行为学中的不动时间,增加小鼠的糖水偏嗜度,提示FCPR03可以改善LPS诱导的小鼠抑郁样行为。(3)进一步的研究发现,FCPR03可能是通过上调cAMP/PKA/CREB信号通路,增加皮层和海马内脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)的表达,降低p38和应激活化蛋白激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)的磷酸化水平,抑制NF-κB的活化,从而抑制炎症因子的释放,降低中枢的神经炎症,改善LPS诱导的小鼠抑郁样行为。结论:FCPR03能够上调cAMP/PKA/CREB信号通路,降低p38和JNK的磷酸化水平,抑制NF-κB的活化,抑制炎症因子的释放,降低中枢的神经炎症,进而改善LPS诱导的小鼠抑郁样行为。同时,FCPR03具有较低的致呕吐潜能,提示FCPR03是一个潜在的抗抑郁候选�

关 键 词：FCPR03 PDE4抑制剂 抑郁症 脂多糖 细胞因子 神经炎症 

分 类 号：Q421[生物学—神经生物学]