阿托伐他汀钙中间体的合成工艺研究  

Studies on Synthetic Technique for Atorvastatin Calcium Intermediates

作　　者：王福东[1] 胥骞 李捷 宋金顺 易志恒 潘琳 彭东明 Wang Fudong;Xu Qian;Lijie;Song Jinshuna;Yi Zhiheng;Pan Lin;Peng Dongming(School of Pharmacy^Hunan University of Chinese Medicine,Changsha Hunan 410208,China;Hunan Dino Pharmaceutical Limited by Share Limited,Changsha,Hunan 410005,China)

机构地区：[1]湖南中医药大学药学院,湖南长沙410208 [2]湖南迪诺制药股份有限公司,湖南长沙410005

出　　处：《化学世界》2021年第9期569-573,共5页Chemical World

基　　金：湖南省自然科学株洲联合基金(No.2019JJ60071);湖南省教育厅科学重点研究(No.18A211);湖南省教育厅科学研究(No.19C1417);湖南省大学生创新创业训练计划(Nos.湘教通[2019]219号-1697、1719);药学一流学科开放基金(Nos.科函[2020]4号-2020YX01、2020YX07);湖南省科技计划(No.2014XK4007)资助项目。

摘　　要：(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(1)是合成阿托伐他汀钙的关键中间体,以(4R-cis)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(ATS-9)的三甲基乙酸盐和4-氟-α-(2-甲基-1-氧代丙基)-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺为原料合成高纯度的化合物1。并利用核磁共振谱、质谱对产物进行了表征。考察了酸、碱、反应溶剂和催化剂对化合物1收率的影响。在优化的合成条件下,化合物1收率为81.27%。该合成工艺具有反应条件温和、产率高并且环保。tert-butyl(4R, cis)-(6-(2-(2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-1H-pyrrol-1-yl)ethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl-acetate(1), the key intermediate of atorvastatin calcium, was synthesized from trimethyl acetate of(4R, cis)-tert-butyl-6-aminoethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate(ATS-9) and 4-fluoro-α-(2-methyl-1-oxopropyl)-γ-oxo-N,β-diphenylbenzamide. The structure of product was confirmed by NMR and MS. The reaction condions such as acid, base, solvent and catalyst were optimized. Under the optimized synthetic conditions, the yield of intermediate 1 was 81.27%. The synthesis process has the advantages of mild reaction conditions, high yield and environmental protection.

关 键 词：(4R-cis)-6-氨乙基-2 2-二甲基-1 3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(ATS-9) (4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2 2-二甲基-1 3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(1) 工艺优化 

分 类 号：TQ244.1[化学工程—有机化工]