始于烷化剂终于靶向作用的替莫唑胺  

作　　者：郭宗儒[1] 

机构地区：[1]中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所,北京100050

出　　处：《药学学报》2024年第12期3409-3412,共4页Acta Pharmaceutica Sinica

摘　　要：新药创制是复杂的智力活动,涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹,而构建化学结构是最重要的环节,因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等多维性质。本栏目以药物化学视角,对有代表性的药物的成功构建,加以剖析和解读。替莫唑胺是款饶有兴趣的抗癌药物。发端于研制者对达卡巴嗪的应用和对杂环药物化学的兴趣,开始了以化学引领的新型三嗪类药物研究。咪唑并四嗪化合物在生理条件下开环的化学性质,是在细胞内释放重氮甲烷的载体,生成的强烷化剂不仅对癌细胞DNA的鸟嘌呤和腺嘌呤分别发生N^(7)和N^(3)的甲基化,产生细胞毒作用,而且还“意外地”对鸟嘌呤的O^(6)发生甲基化,由于错配于胸腺嘧啶,又启动并活化了癌细胞的错配修复蛋白系统(MMR),以致(O^(6)甲基化—错配—剪切)的N次反复循环,癌细胞发生自杀性的凋亡,所以对耐受三嗪类的肿瘤仍是敏感有效的。这是一项出乎于药物化学的设计,得乎于分子药理学的独特性质,虽然有幸运成分,但20年的坚持研发,得到了回报,成就了治疗脑胶质瘤的一线用药。

关 键 词：分子药理学 替莫唑胺 生物药剂学 医疗效果 烷化剂 细胞毒作用 药物化学 新药创制 

分 类 号：R943[医药卫生—药剂学]