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作 者:易辉[1] 孙云霞 朱平[3] 彭霞 顾静良 刘存刚 左从林
机构地区:[1]中国医学科学院医学实验动物研究所北京协和医学院比较医学中心,北京100021 [2]北京昭衍新药研究中心,北京100176 [3]中国人民解放军军事医学科学院11所,吉林长春130062
出 处:《中国药理学通报》2009年第4期477-481,共5页Chinese Pharmacological Bulletin
基 金:国家重点科技攻关资助项目(No96-901-05-101)
摘 要:目的研究恒河猴注射促黄体激素释放激素-绿脓杆菌外毒素A(GP38)后体内中和抗体的产生及其对药物暴露水平的影响。方法恒河猴24只随机分成4组(即对照组、低、中、高剂量组),每组6只,♀♂各半,分别给予生理盐水、50、100、300μg.kg-1GP38;采用ELISA法测定GP38及抗体滴度,中和抗体的测定采用IC50法间接测定。结果恒河猴给药2 wk后产生抗体,具有中和GP38活性的作用;GP38首次静脉注射50、100、300μg.kg-1时,毒代动力学参数Cmax分别为(866±88)、(1466±113)、(5436±733)μg.L-1,AUC0-t分别为(322±33)、(587±93)、(2201±307)μg.h.L-1,MRT分别为(0.27±0.02)、(0.31±0.02)、(0.40±0.08)h;相同剂量反复给药,第7次(d 14)给药后的毒代动力学参数Cmax分别为(352±136)、(589±372)、(1013±642)μg.L-1,AUC0-t分别为(139±55、322±222)、(962±743)μg.h.L-1,MRT分别为(0.26±0.03)、(0.39±0.08)、(0.68±0.45)h;试验动物毒性反应在给药1~3 wk较严重,之后毒性反应逐渐减弱。结论恒河猴反复静脉注射GP38,能够产生中和抗体,降低药物的体内暴露水平。Aim To investigate the effects of grown releasing hormone-pseudomonas aeruginosa exotoxin 38 ( GP38 ) neutralizing antibody on drug exposure in rhesus monkeys. Methods A total of 24 rhesus monkeys were randomly divided into 4 groups. Three were administrated 50,100, and 300 μg · kg^-1 groups GP38 every other day for 12 weeks, respectively. An iv sodium chloride physiological solution group was served as control. An ELISA method was used to determine the GP38 concentration and it's antibody. Neutralizing antibodies expressed as IC50 of GP38 cytotoxicity. Results Neutralizing antibodies enhanced clearance of GP38 from the circulation. The toxicokinetic parameters of GP38 for the three dose on day l were C : (866± 88) ,(1466 ±113) ,(5436 ±733) μg · L^-1, AUC0-t : (322 ± 33),(587 ±93),(2201 ±307) μg· h· L^-1, MRT: (0. 27 ± 0. 02 ), ( 0. 31 ± 0. 02 ), (0. 40 ± 0. 08 ) h, on day 14 were Cmax: (352 ± 136), (589±372),(1013 ±642) μg · L^-1, AUC0-t: (139 ±55), (322 ±222),(962±743) μg· h· L^-1, MRT:( 0.26± 0.03), (0.39±0.08), (0.68 ±0.45) h, respectively. The animals that received 300 μg · kg^-1 GP38 experienced severe, life-threatened toxicity during 1 3 weeks. Conclusion This study demonstrates that neutralizing antibody causes a significant reduction of exposure levels of GP38 in rhesus monkeys.
关 键 词:促黄体激素释放激素-绿脓杆菌外毒素A 中和抗体 暴露水平
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