氨基酸酯基二硫代甲酸酯类化合物的合成及体外生物活性评价  

Synthesis and biological evaluation of novel dithiocarbamate derivatives in vitro

作　　者：祁红学[1,2] 侯雪玲[1] 李艳红[1] 陆雪莹[1] 汤丹[1] 肖向文[1] 鲁春芳[1] 刘戈宇[1] 李晓波[1] 

机构地区：[1]中国科学院新疆理化技术研究所,新疆植物资源化学重点实验室,乌鲁木齐830011 [2]中国科学院研究生院,北京100039

出　　处：《中南药学》2012年第7期489-493,共5页Central South Pharmacy

基　　金：中国科学院西部之光人才培养计划(编号:RCPY200601和O729361401);中国科学院资源环境科学与技术局重大创新方向"西部行动"项目(编号:KZCX-XB2-17)共同资助

摘　　要：目的合成18种氨基酸酯基二硫代甲酸酯类化合物(化合物1～18),并进行体外抗肿瘤活性以及抗乙肝病毒(HBV)活性评价。方法以L-苯丙氨酸、L-丙氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-谷氨酸及L-甘氨酸的甲酸酯为原料,通过碱催化,与CS2和卤代烷缩合反应,合成18种氨基酸酯基二硫代甲酸酯类化合物。化合物的结构及组成经过质谱、1 H-NMR和熔点仪测试技术进行了表征。利用MTT法测定目标化合物1～18对子宫颈癌HeLa、肝癌HepG2、胃癌BGC-823、乳腺癌MCF-7、结肠癌SW-480细胞株的增殖抑制作用;ELISA法测定对HBsAg和HBeAg的抑制效果;实时荧光定量PCR法检测上清液中HBV DNA的表达量。结果化合物11、12、17和18对上述5种肿瘤细胞株增殖有较好的抑制作用;相对于阳性对照拉米呋啶,化合物14和15能够较好的抑制HBV抗原的分泌和病毒DNA的复制。化合物14抑制HBV DNA、HBsAg和HBeAg的IC50值分别是0.43、0.28和0.1mmol·L-1;化合物15的IC50值分别为0.24、0.02、0.03mmol·L-1。结论这些二硫代甲酸酯类衍生物中,化合物11、12、17和18在体外具有抑制肿瘤细胞增殖的活性;化合物14和15在体外对HBV有较好的抑制作用。该研究为进一步开发二硫酯在抗肿瘤及抗病毒方面奠定了很好的基础。Objective To synthesize a series of novel dithiocarbamate derivatives（compounds 1-18） and evaluate their antitumor and anti-HBV activities in vitro.Methods Dithiocabarmate derivatives（compounds 1-18） were synthesized by base catalysis and aldol reaction between alkyl halide and carbon bisulfide on the basis of methyl ester of L-phenylalanine,L-alanine,L-leucine,L-isoleucine,L-glutamic acid,and L-glycine,and their characters were elucidated by MS,1 H-NMR and Melting Point.MTT assay was used for antiproliferative activities in 5 human cancer cell lines： cervical（HeLa）,hepatocellular（HepG2）,gastric（BGC-823）,breast（MCF-7）,and（SW480）.The expression level of HBsAg and HBeAg was investigated by ELISA,and the level of HBV DAN was analyzed with real-time quantitative PCR.Results Compound 11,12,17 and 18 exhibited the highest antiproliferative activity against the 5 cancer cell lines;compound 14 and 15 demonstrated a stronger inhibition of HBV antigen secretion and viral replication than the positive control lamivudine.Compound 14 generated IC50 values for the inhibition of viral replication and the expression of HBsAg and HBeAg of 0.43,0.28 and 0.1 mmol·L-1,respectively.The IC50 value for compound 15 was 0.24,0.02,and 0.03 mmol·L-1 respectively.Conclusion Compound 11,12,17,and 18 inhibit tumor cell proliferation in vitro and an evaluation of the anti-HBV activities demonstrate that compound 14 and 15 might be new promising anti-HBV candidates.

关 键 词：二硫代甲酸酯类化合物 抗肿瘤 抗乙肝病毒 实时定量PCR HEPG2.2.15细胞 

分 类 号：R914[医药卫生—药物化学] R965.1[医药卫生—药学]