模拟人类常染色体显性遗传性多囊肾病小鼠模型的建立及其特征分析  

Generation and characteristics of a mouse model mimicking human ADPKD

作　　者：王文仪[1] 刘海超[1] 李渊[1] 李维[1] 丁镇伟[1] 张自强[1] 李奥[1] 吴冠青[1] 

机构地区：[1]北京协和医学院中国医学科学院肿瘤医院临床肿瘤实验中心,100021

出　　处：《国际遗传学杂志》2014年第2期47-53,98,共8页International Journal of Genetics

基　　金：科技部973子课题（2012CB517700）;国家自然科学基金资助项目（81072688、81173114）;科技部院校发展基金（2011EGl50311）

摘　　要：目的构建与人类常染色体显性遗传性多囊肾病（ADPKD）疾病表型相似的小鼠模型。方法在已往建立的条件性Pkd2基因敲除小鼠基础上，通过对多种Cre启动子转基因小鼠进行筛选，寻求和建立有效模拟人类ADPKD疾病表型的小鼠模型。结果通过对多种Cre启动子转基因小鼠的筛选，发现Villin（绒毛蛋白）启动子所驱动的Cre启动子转基因小鼠与已往建立的条件性Pkd2基因敲除小鼠（Pkd砂伊）所交配产生的复合基因型小鼠（Vil-Cre：Pkd2β/β伊）可以产生与人类ADPKD相近的疾病表型。Vil-Cre：Pkd2β/β小鼠在1／2个月时肾重／体重比开始增加，随着年龄的增大，其肾脏囊肿程度都呈现加重趋势，Vil-Cre：Pkd2β/β小鼠和未携带Vil-Cre的Pkd2β/β小鼠在1／2个月、1、2个月肾重与体重比值差异显著（P=0．0386；P=0．0015；P=0．0001）。生存曲线分析发现例．Cre：Pkd2β/β小鼠在4个月左右开始死于肾囊肿导致的肾衰竭，生存时间不超过7个月。血液尿素氮检测发现随年龄增加，Vil-Cre：Pkd2β/β小鼠在1、2、3、4个月相邻月份之间尿素氮含量显著上升（P=0．0035；P=0．0072；P=0．0079），肾功能呈明显下降趋势。结论通过筛选多种Cre启动子转基因小鼠．最终发现Vil-Cre：Pkd2β/β小鼠可以产生与人类ADPKD相似的疾病表型，并在其4个月左右死于多囊肾所导致的肾功能衰竭。该动物模型的建立将为深入研究人类ADPKD发病机制和评估ADPKD治疗效果提供了一个理想的动物模型。Objective We have applied a conditional knockout mice for Pkd2 to establish a mouse model mimicking clinical phenotypes of human ADPKD. Methods Using Pkd2 conditional knock- out mice we generated previously, a mouse model （ Vil-Cre：Pkd2β/β mice ） which is closely similar to human ADPKD patient was distinguished by screening a panel of Cre transgenic mice. Results Vi/-Cre ： Pkd2β/β mice exhibit cystic phenotypes in the kidney , liver and pancreas. The kidney/body ratio ofVil-Cre：Pkd2β/β mice increases from 1/2 month, and there is obvious increasing trend with their ages. Kidney/body weight among different ages （1/2, 1, and 2 months） in Vil-Cre： Pkd2β/βand Pkd2β/β mice are significantly different （ P = O. 038 6 ; P = 0. 001 5 ; P = 0. 000 1 ） . Kaplan-Meier analysis il- lustrates that Vil-Cre：Pkd2β/β mice most likely dies of renal failure due to loss of renal parenchyma a- round the age of 4- month- old and do not survived beyond 7 months. Blood Urea Nitrogen （ BUN ） analysis reflects that kidney function of Vil-Cre：Pkd2β/β mice deteriorates rapidly with the increased age, BUN contents among contiguous ages （1, 2, 3 and 4 months） increase markedly （P = 0. 003 5; P = 0. 007 2 ; P = 0. 007 9 ）. Conclusion Given Vil-Cre ： Pkd2β/β mice display very similar disease phe- notypes of human ADPKD, this mouse model can serve as an ideal ADPKD mouse model for study of AD- PKD pathogenesis and the evaluation of ADPKD therapeutic responses.

关 键 词：常染色体显性遗传性多囊肾疾病 ADPKD Pkd2 Vil-Cre 

分 类 号：R692[医药卫生—泌尿科学] R-332[医药卫生—外科学]