利用iPS技术建立丙戊酸肝毒理模型及药物筛选  

作　　者：刘兴国 

机构地区：[1]中科院广州生物医药与健康研究院,广州510530

出　　处：《中国药理学通报》2015年第B11期52-53,共2页Chinese Pharmacological Bulletin

基　　金：973计划（No2013CB967403,2012CB721105）;中科院先导专项（NoXDA01020108）;国家自然科学基金（No81570520,No31271527）;广东省自然科学杰出青年基金（NoS20120011368）;广东省科技创新青年拔尖人才（No2014TQ01R559）;广州市科技计划项目（No2014Y2-00161）

摘　　要：Alpers一Huttenlocher syndrome（AHS）是线粒体DNA聚合酶POLG突变导致的严重遗传性神经代谢疾病,临床常有难治性癫痫等症状.丙戊酸是广谱抗癫痫药物,约1/3AHS病人使用丙戊酸治疗癫痫后发生急性肝衰竭,造成这一临床现象的机制仍未阐明.该研究利用iPS技术,首次将病人成纤维细胞重编程为诱导多能干细胞,并分化为肝样细胞.研究人员发现病人来源的肝样细胞线粒体存在严重缺陷,使用丙戊酸处理后,与正常人来源的肝样细胞比,更容易凋亡.这种凋亡敏感性与线粒体通透性孔道mPTP相关,病人细胞mPTP的异常开放频率导致“超氧炫”的发生,使用mPTP特异性抑制剂环孢菌素A可减少丙戊酸导致的病人细胞的凋亡.此外,还筛选出另外两种药物：肉毒碱和N乙酰半胱氨酸,也能减少病人细胞的凋亡.这是首次利用iPS技术建立遗传特异的毒理学模型,阐明丙戊酸诱发的AHS肝毒性机理,并建立相应的候选药物筛选策略.

关 键 词：AHS 丙戊酸 诱导多功能干细胞 超氧炫 MPTP 环孢菌素A 

分 类 号：R575.3[医药卫生—消化系统]