治疗常染色体显性遗传多囊肾病药物的发现和药理学研究  

作　　者：周虹[1] 高晋生[1] 杨宝学[1] 

机构地区：[1]北京大学医学部基础医学院药理学系,北京100191

出　　处：《中国药理学通报》2015年第B11期110-110,共1页Chinese Pharmacological Bulletin

基　　金：国家自然科学基金资助项目（No81370783,81261160507,81330074,81170632）.

摘　　要：目的应用MDCK囊泡模型筛选具有抑制囊泡形成和生长的化合物,并对得到的候选化合物进行离体器官水平和整体水平的药效学验证,以期发现对常染色体显性遗传多囊肾病（autosomal dominant polycystic kidney disease,ADPKD）具有防治作用的药物并对其作用机制进行探讨.方法首先采用MDCK囊泡模型,对多种天然产物进行筛选.评价其对体外囊泡形成和生长的抑制作用,得到有效化合物的量效曲线,求得半数抑制剂量（IC50）.其次采用胚胎肾模型,在体外器官培养水平进一步验证候选化合物的药理学效应.然后,采用Pkd1flox/＋;Ksp-Cre小鼠对化合物的体内药理学作用进行研究.最后,以cAMPPKA活化的MAPK通路为靶标,探讨候选化合物治疗ADPKD的可能机制.结果发现银杏内酯B、姜黄素、灵芝三萜等天然产物具有明显的抑制MDCK囊泡形成和生长的作用.同时,证实这些化合物具有抑制胚胎肾和Pkd1基因敲除小鼠囊泡形成和生长的作用.其作用机制与抑制cAMPPKA活化的MAPK通路和促进肾小管分化有关.结论银杏内酯B和姜黄素具有明显的抑制囊泡形成和生长的药理学作用,有可能开发成为治疗多囊肾病的新型候选药物,并为ADPKD的治疗靶点和机制研究提供新的思路.

关 键 词：常染色体显性遗传多囊肾病 cAMP PKA 姜黄素 银杏内酯B MAPK通路 

分 类 号：R692.12[医药卫生—泌尿科学]