罗氟司特及其代谢物在中国健康志愿者的药动学和生物等效性  

Pharmacokinetics and bioequivalence of roflumilast and its active metabolite roflumilast N-oxide in healthy Chinese volunteers

作　　者：李相鸿[1,2] 季永明[3] 梁大虎[2] 孙华[2] 周理想[1,2] 赵亚男[2] 谢海棠[2] 陈飞虎[1] 

机构地区：[1]安徽医科大学药学院,安徽合肥230032 [2]皖南医学院弋矶山医院临床药学部,安徽芜湖241001 [3]合肥立方制药股份有限公司,安徽合肥230088

出　　处：《中国新药与临床杂志》2015年第12期943-948,共6页Chinese Journal of New Drugs and Clinical Remedies

摘　　要：目的建立测定罗氟司特及其活性代谢物罗氟司特N-氧化物血浆药物浓度的高效液相-质谱联用(HPLC-MS/MS)检测法,研究其在人体的药动学和评价其生物等效性。方法 24名中国汉族健康男性志愿者采用单剂量、开放、随机、两交叉试验设计,分别单次口服罗氟司特试验制剂0.5 mg和参比制剂0.5 mg,清洗期为两周,采用HPLC-MS/MS法测定给药后不同时间点血浆中罗氟司特及其活性代谢物罗氟司特N-氧化物经时血药浓度,利用DAS 2.1计算其药动学参数,考察其生物等效性。结果单次口服罗氟司特片后罗氟司特主要药动学参数如下:试验制剂、参比制剂的ρmax分别为(8.19±2.62)μg·L^(-1)、(8.12±2.25)μg·L^(-1);tmax分别为(0.98±0.48)h、(0.92±0.50)h;t1/2分别为(15.93±7.00)h、(15.66±6.16)h;AUC0-48 h分别为(44.91±14.47)μg·h^(-1)·L^(-1)、(46.31±12.59)μg·h^(-1)·L^(-1);AUC0-∞分别为(50.79±15.58)μg·h^(-1)·L^(-1)、(52.48±15.23)μg·h^(-1)·L^(-1);以AUC0-48 h计算试验制剂相对参比制剂生物利用度为(96.84±13.10)%;活性代谢物罗氟司特N-氧化物主要药动学参数如下:试验制剂、参比制剂的ρmax分别为(10.84±2.67)μg·L^(-1)、(10.84±2.73)μg·L^(-1);tmax分别为(9.13±5.62)h、(10.96±7.88)h;t1/2分别为(26.63±6.23)h、(28.45±8.69)h;AUC0^(-1)20 h分别为(558.45±144.26)μg·h^(-1)·L^(-1)、(580.86±166.10)μg·h^(-1)·L^(-1);AUC0-∞分别为(594.31±158.51)μg·h^(-1)·L^(-1)、(627.84±186.51)μg·h^(-1)·L^(-1)。以AUC0^(-1)20 h计算试验制剂相对参比制剂生物利用度为(97.70±14.30)%。结论建立的HPLC-MS/MS分析方法准确灵敏,统计分析结果表明罗氟司特两种制剂生物等效。AIM To develop and validate a HPLC- MS/MS method for determining roflunailast and its active naetabolite roflumilast N- oxide in human plasma and to study the pharnaacokinetic profiles and bioequivalence of roflunailast tablets. METHODS A single oral dose （0.5 nag） of test and reference roflunailast were given to 24 healthy male volunteers in an open randomized cross-over study. Concentrations of roflumilast and its active naetabolite roflumilast N- oxide in plasma were determined by HPLC- MS/MS method. The pharnaacokinetic parameters as well as relative bioavailability were measured. RESULTS The concentration-tinae curves of roflumilast and its active naetabolite roflumilast N-oxide were described by a one- compartnaent open model. The main pharnaacokinetic parameters of roflunailast test and reference preparations were as follows alter a single dose： p （8.19 ±2.62） μg·L^-1 and （8.12± 2.25） μg·L^-1, tmax （0.98 ±0.48） h and （0.92 ± 0.50） h, t1/2 （15.93 ±7.00） h and （15.66 ± 6.16） h, AUC0-48h, （44.91 ±14.47） μg·h^-1·L^-1 and （46.31 ±12.59）μg·h^-1·L^-1, AUC0-∞ （50.79 ±15.58） μg·h^-1·L^-1 and （52.48 ± 15.23）μg·h^-1·L^-1, respectively. The main pharnaacokinetic parameters of roflunailast N-oxide were as follows after a single dose： p （10.84 ± 2.67） μg·L^-1 and （10.84 ±2.73） μg·L^-1, tmax （9.13±5.62） hand （10.96±7.88） h, t1/2 （26.63 ±6.23） h and （28.45 ± 8.69） h, AUC0-120h （558.45 ±144.26） μg·h^-1·L^-1 and （580.86 ±166.10） μg·h^-1·L^-1, AUC0-∞ （594.31 ±158.51） μg·h^-1·L^-1 and （627.84 ±186.51 ） μg·h^-1·L^-1, respectively. The relative bioavailability of roflunailast and its active naetabolite roflunailast N-oxide were （96.84 ± 13.10） % and （97.70± 14.30） %, respectively. CONCLUSION The established HPLC-MS/MS method were accurate and sensitive, and the result of the statistical analysis showed that the two formulations were bioequivalent.

关 键 词：罗氟司特 色谱法 高压液相 串联质谱法 药动学 生物等效性 

分 类 号：R969.1[医药卫生—药理学]