一氧化氮供体型苯胺嘧啶化合物的设计合成及其抗非小细胞肺癌活性  

Design,synthesis and anti-NSCLC activity of NO donating amlinopyrimidines

作　　者：韩春[1,2] 吴林韬[1] 周成勇[1] 胡晓琴[1] 李慧杰[1] 黄张建[2] 彭司勋[2] 张奕华[2] 

机构地区：[1]长治学院化学系,山西长治046000 [2]中国药科大学新药研究中心,江苏省代谢性疾病药物重点实验室,江苏南京210009

出　　处：《中国药物化学杂志》2016年第3期175-181,共7页Chinese Journal of Medicinal Chemistry

基　　金：国家自然科学基金项目(21402012);山西省高等学校大学生创新创业训练项目(2014433)

摘　　要：目的设计合成一系列一氧化氮(NO)供体型苯胺嘧啶类化合物,以寻找活性较强的抗非小细胞肺癌(NSCLC)药物。方法将NO供体呋咱N-氧化物与苯胺嘧啶片段杂合制得目标化合物;采用MTT法考察目标物的抗肿瘤细胞增殖活性,采用Western免疫印迹法研究目标物对表皮生长因子受体(EGFR)及其下游信号通路的影响,采用Griess法测定目标化合物在肿瘤细胞中的NO释放。结果与结论目标化合物的结构经MS、~1H-NMR谱确证;生物活性测试结果表明,目标物对EGFR二次突变的H1975细胞具有不同程度的增殖抑制活性(IC_(50)=0.078~2.332μmol·L^(-1)),明显优于抗NSCLC药物吉非替尼(IC_(50)=8.589μmol·L(-1)),其中,目标物6f可选择性地抑制EGFR突变细胞的增殖,其活性(IC_(50)=0.078μmol·L(-1))与文献报道的强效化合物WZ4002(IC_(50)=0.064μmol·L(-1))相当;此外,6f还能选择性地在EGFR突变的NSCLC细胞中释放高浓度的NO,对EGFR及其下游信号AKT、ERK的磷酸化具有明显的抑制作用,故值得进一步研究。The third-generation EGFR-TKIs,bearing an anilinopyrimidine scaffold,inhibit both EGFR activating and resistance mutations,while sparing wild-type EGFR.High levels of NO generated from NO-donors can not only induce apoptosis and inhibit metastasis of tumor cells,but also sensitize tumor cells to chemotherapy,radiation and immunotherapy in vitro and in vivo.To search for potent NO donating EGFR-TKIs,a series of（phenylsulfonyl） furoxan-based anilinopyrimidines 6a-6h were synthesized and biologically evaluated.Their structures were confirmed by MS and ^1H-NMR.Most of target compounds displayed higher antiproliferative activity on EGFR-mutant H1975 cells（IC_（50）s=0.078-2.332 μmol·L^-1） than gefitinib（IC_（50）=8.589 μmol·L^-1）.As WZ4002,the most active compound 6f could selectively inhibit the growth of H1975 cells.In addition,6f produced higher levels of NO in H1975 cells but not in normal human cells.Furthermore,6f displayed inhibitory effects on EGFR activation and downstream signaling in H1975 cells in a dosedependent manner.Therefore 6f may be a potential anti-NSCLC agent for further investigation.

关 键 词：呋咱N-氧化物 苯胺嘧啶 表皮生长因子受体(EGFR) 非小细胞肺癌(NSCLC) NO供体 

分 类 号：R914[医药卫生—药物化学]