[[5-(3-氟苯基)吡啶-2-基]甲基]膦酸二乙酯盐酸盐的合成工艺优化  

Improved Synthesis of Diethyl [[5-(3-Fluorophenyl)pyridin-2-yl]methyl]-phosphonate Hydrochloride

作　　者：张保寅[1,2] 张子学 王叶亭[1,2] 李建其 马志龙 

机构地区：[1]中国医药工业研究总院上海医药工业研究院,化学制药新技术中心,上海201203 [2]上海药物合成工艺过程工程技术研究中心,上海201203

出　　处：《中国医药工业杂志》2017年第11期1587-1590,共4页Chinese Journal of Pharmaceuticals

摘　　要：5-溴-2-甲基吡啶(2)经间氯过氧苯甲酸氧化得5-溴-2-甲基吡啶-1-氧化物(3);3与三氟乙酸酐反应后,经水解、游离得5-溴-2-羟甲基吡啶(6),收率由50%提高至68%;6再经氯代、磷酸酯化、成盐得[(5-溴吡啶-2-基)甲基]磷酸二乙酯盐酸盐(8),收率由89%提高至93%;8与3-氟苯硼酸(9)在四三苯基膦钯催化下进行Suzuki偶联,并通过成盐酸盐纯化得抗血栓药沃拉帕沙的关键中间体[[5-(3-氟苯基)吡啶-2-基]甲基]膦酸二乙酯盐酸盐(1),总收率46.4%(以2计),纯度99.15%。5-Bromo-2-methylpyridine （2） was oxidized by 3-chloroperbenzoic acid to give 5-bromo-2- methylpyridine-l-oxide （3）, which reacted with trifluoroacetic anhydride, followed by hydrolysis and dissociation to afford 5-bromo-2-hydroxymethylpyridine （6）, the yield was increased from 50 % to 68 %. Then 6 was subjected to chlorination, phosphoric esterification and salt formation to give diethyl E （5-bromopyridin-2-yl）methyl] phosphonate hydrochloride （8） with a yield of 93 %. The latter was subjected to Suzuki coupling with （3-fluorophenyl） boronic acid （9） in the presence of tetrakis （triphenylphosphine） palladium, followed by salt formation to prepare the key intermediate of vorapaxar, diethyl E [5-（3-fluorophenyl）pyridin-2-ylJ methyl]phosphonate hydrochloride （1） with an overall yield of 46.4% （based on 2） and a purity of 99.15%.

关 键 词：沃拉帕沙 中间体 抗血栓 合成 

分 类 号：R973-2[医药卫生—药品] R914.5[医药卫生—药学]