高选择性MMP-12抑制剂RXP470.1的合成  

Synthesis of the MMP-12 selective inhibitor RXP470.1

作　　者：陈巧 朱志颖 施赛健 徐剑 秦亚娟[1] 厉廷有[1,2] CHEN Qiao;ZHU Zhi-ying;SHI Sai-jian;XU Jian;QIN Ya-juan;LI Ting-you(School of Pharmacy, Nanjing Medical University, Nanjing 211166, China;Key Laboratory of Targeted Intervention of Cardiovascular Disease, Collaborative Innovation Center for Cardiovascular Disease Translational Medicine, Nanjing Medical University, Nanjing 211166, China)

机构地区：[1]南京医科大学药学院,南京211166 [2]心血管病靶向干预研究重点实验室心血管病转化医学协同创新中心南京医科大学,南京211166

出　　处：《中国新药杂志》2018年第10期1165-1171,共7页Chinese Journal of New Drugs

基　　金：国家自然科学基金资助项目(81573280);江苏省高等学校自然科学研究面上资助项目(17KJB350007);南京医科大学科技发展基金重点资助项目(2016NJMUZD016)

摘　　要：目的:合成高选择性MMP-12抑制剂RXP470.1。方法:4-溴苯基次膦酸(1)和2-炔丙基丙烯酸乙酯(4)通过麦克尔加成反应生成4-溴苯基-(2-乙氧羰基-4-戊炔基)次膦酸(5);5和3'-氯-联苯-4-氧化腈(9)发生1,3-偶极环加成反应生成4-溴苯基-{(2-乙氧羰基-3-[3-(3'-氯联苯-4-基)-异恶唑-5-基]丙基}次膦酸(10);10通过保护膦羟基、脱酯基得到12;最后通过固相肽合成反应得到RXP470.1(14)。结果:成功合成RXP470.1。结论:该合成方法可行,适合工业化。Objective： To synthesize the MMP-12 selective inhibitor RXP470. 1. Methods：(4-Bromophenyl）[2-(ethoxycarbonyl） pent-4-ynyl] phosphinic acid(5） was synthesized by Michael addition reaction via 4-bromophenylphosphinic acid(1） and ethyl 2-methylene-4-pentynoate(4）; compound 5 reacted with 3’-chlorobiphenyl-4-nitrile oxide(9） through 1,3-dipolar cycloaddition to give(4-bromophenyl）(2-{ [3-(3’-chloro-[1,1’-biphenyl-4-yl） isoxazol-5-yl]methyl}-3-ethoxy-3-oxopropyl） phosphinic acid(10）; the hydroxyl group of compound 10 was protected with Ad and removed the ester group subsequently to yield 3-{ [(adamantan-1-yl） oxy](4-bromophenyl）phosphoryl}-2-{ [3-(3’-chloro-[1,1’-biphenyl]-4-yl） isoxazol-5-yl] methyl } propanoic acid(12）; RXP470. 1(14） was finally synthesized through solid phase peptide synthesis strategy. Results： RXP470. 1(14） was successfully synthesized. Conclusion： The synthetic method is feasible and suitable for industrialization.

关 键 词：基质金属蛋白酶-12 基质金属蛋白酶抑制剂 RXP470.1 

分 类 号：R914.5[医药卫生—药物化学]