神经变性疾病中错误折叠的Tau蛋白的细胞间传播及可能的治疗策略  

Cell to cell transmission of misfolded tau protein in neurodegenerative diseases and possible therapeutic strategies

作　　者：张斌 张莹[2] 王军 ZHANG Bin;ZHANG Ying;WANG Jun(Center for Neurodegenerative Disease Research,University of Pennsylvania,School of Medicine Philadelphia,Pa 19104 USA;The Institute of Biology and Bioengineer,School of Science,Beijing Jiao Tong University,Beijing 100044,China)

机构地区：[1]美国宾夕法尼亚大学医学院,神经变性疾病研究中心 [2]中国北京交通大学理学院,生命科学与生物工程研究院,北京100044

出　　处：《阿尔茨海默病及相关病杂志》2021年第2期145-155,共11页Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders

摘　　要：中枢神经系统中错误折叠的致病蛋白的聚集是大多数神经变性疾病的共同特征,如阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)脑中错误折叠的过度磷酸化tau蛋白和致病性Aβ肽(Aβpeptides),帕金森病(Parkinson's disease,PD)脑中的α-突触核蛋白(α-Synuclein),肌萎缩侧索硬化症(Amyotrophic lateral sclerosis,ALS)和额颞叶变性(Frontotemporal degeneration,FTD)的TDP-43(TAR DNA-binding protein 43,TDP-43)蛋白,以及亨廷顿病(Huntington's disease,HD)脑中的多聚谷氨酰胺(Polyglutamine,PolyQ)等。这些不同的错误折叠的致病蛋白先形成聚集体,并从一个脑区传播到广泛的脑区,直接或间接地引起神经元功能障碍。这篇综述以tau蛋白为例,回顾错误折叠的致病蛋白的聚集,传播机制的研究和可能的治疗策略。首先介绍了人类微管相关蛋白tau基因和tau蛋白同种亚型的基本结构及主要含有tau蛋白病理改变的神经变性疾病。继之回顾通过颅内注射预先合成的tau原纤维和人脑提取物到野生型和过量表达tau的转基因小鼠来研究tau病理蛋白的聚集和传播的机制,发现这些注入的tau病理蛋白可以作为种子募集并转换正常的tau蛋白成错误折叠的tau病理蛋白,进一步聚集并从一个细胞传播到另一个细胞,从大脑的一个区域到另一个区域,最终传播到大部分脑区域。这些tau病理蛋白的传播是与tau注射剂量的多少,动物存活时间的长短而不同,并从注射的位点沿着解剖连接的方向传播。然后进一步回顾来自AD,皮质基底节变性(Corticalbasal degeneration,CBD),进行性核上性麻痹(Progressive supranuclear palsy,PSP),和皮克氏病(Pick's disease)等不同疾病的不同tau蛋白构象种类(tau strains)的动物颅内注射研究。研究结果表明,不同的构象种类tau蛋白具有不同细胞类型的传播特异性,即AD-tau仅传播至神经元,CBD-tau和PSP-tau传播至神经元和胶质细胞(星形胶质细胞和少突胶质细胞)The aggregation of misfolded pathogenic proteins in the brain is a common characteristic in most neurodegenerative diseases,such as misfolded pathogenic Aβpeptides and hyper-phosphorylated tau proteins in Alzheimer’s diseases(AD),α-synuclein in Parkinson’s diseases(PD),TDP43 proteins in amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal degeneration(FTD),and polyQs in Huntington’s disease(HD).These different misfolded pathogenic proteins have been reported to be transmitted from one brain area to broad brain regions and cause neuronal dysfunction directly or indirectly.In this review,the tau protein is used as an example to review mechanisms of aggregation,transmission and possible therapeutic strategies for neurodegenerative diseases.The potential therapeutic strategies in the treatment of these tau neurodegenerative diseases are proposed.Hope this review can help clinic doctors and research scientists easily to understand the tauopathy on basic science and recent research progress in a short time.

关 键 词：阿尔茨海默病 TAU蛋白 传播 皮质基底节变性 进行性核上性麻痹 皮克氏病 

分 类 号：R74[医药卫生—神经病学与精神病学]