MND1通过与KLF6结合形成MND1-KLF6-E2F1正反馈环加速细胞周期进程促进肺腺癌进展  

作　　者：张全利 施润 柏永康 孟丽娟 胡静雯[1,2] 朱鸿宇 刘桐言[1,2] 德晓朦 王思炜 王洁 许林[1] 周国仁 尹荣[1,4] 

机构地区：[1]胸外科,南京医科大学附属肿瘤医院,江苏省肿瘤医院,江苏省肿瘤研究所,江苏省恶性肿瘤分子生物学与转化医学重点实验室,肿瘤个体化医学协同创新中心,江苏南京210009 [2]科技处,江苏省肿瘤医院,南京医科大学附属肿瘤医院,江苏省肿瘤研究所,江苏省恶性肿瘤分子生物学与转化医学重点实验室,江苏南京210009 [3]南京医科大学第四临床学院,江苏南京210009 [4]江苏省重大疾病生物资源样本库,江苏南京210009 [5]Faculty of Medicine,Ludwig-Maximilians-Universität(LMU)München,München,Bayern D-80539,Germany [6]肿瘤科,江苏省肿瘤医院,南京医科大学附属肿瘤医院,江苏省肿瘤研究所,江苏南京210009 [7]老年肿瘤科,南京医科大学第一附属医院,江苏南京210009

出　　处：《癌症》2022年第12期586-604,共19页Chinese Journal of Cancer

基　　金：国家自然科学基金项目(81672295、81872378、81702265、81802277);中国博士后科学基金项目(2018 M640465);江苏省自然科学基金项目(BE2019758)、江苏省卫生厅(LGY2016025);江苏省医学人才(ZDRCA2016033)的支持。

摘　　要：背景与目的在全球范围内,肺腺癌(lung adenocarcinoma,LUAD)在肺癌患者中所占比例不断升高,肺腺癌在癌症相关死亡中所占比例很高。本研究旨在筛选出新的癌基因,为肺腺癌治疗提供潜在靶点,探究肺腺癌发生发展的机制。方法我们通过分析基因表达综合数据库(Gene Expression Omnibus,GEO)和癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)的数据,并进行转录组筛选和生存分析,获得了一个潜在的肺腺癌风险生物标志物——减数分裂核分裂1(meiotic nuclear divisions 1,MND1)。我们通过细胞活力检测和皮下异种移植瘤模型验证MND1在肺腺癌细胞增殖和肿瘤生长中的致癌作用。通过质谱、免疫共沉淀(co-immunoprecipitation,Co-IP)和染色质免疫共沉淀(chromatin immunoprecipitation,ChIP)等实验探讨其潜在分子机制。结果通过组织芯片染色和第三方数据分析评估,MND1高表达是肺腺癌患者总生存期的独立风险因素。体内和体外试验结果表明,MND1通过加速细胞周期进程促进肺腺癌细胞增殖。Co-IP、ChIP和双荧光素酶报告基因实验结果显示,MND1竞争性地与肿瘤抑制基因KLF6(kruppel-like factor 6,KLF6)结合,从而保护E2F转录因子1(E2F transcription factor 1,E2F1)免受KLF6诱导的转录抑制。荧光素酶报告基因和ChIP分析发现,E2F1通过反馈方式与MND1启动子结合,进而激活MND1转录。结论在肺腺癌中,MND1、KLF6和E2F1形成正反馈环调控细胞周期,导致肺腺癌顺铂耐药。MND1对肿瘤恶性进展至关重要,可能是肺腺癌潜在的治疗靶点。

关 键 词：细胞周期 顺铂耐药 E2F转录因子1(E2F transcription factor 1 E2F1) 肿瘤抑制基因KLF6(kruppel-like factor 6 KLF6) 肺腺癌 减数分裂核分裂1(meiotic nuclear divisions 1 MND1) 正反馈环 

分 类 号：R734.2[医药卫生—肿瘤]