抗PD-L1/TGF-βR融合蛋白(SHR-1701)增强弱淋巴细胞恢复力型肺癌免疫治疗敏感性及其机制研究  

作　　者：程博 丁凯凯 陈鹏翔 季剑雄 罗涛 郭小凡[3,4] 邱伟 马春红[7] 孟雪 王剑 于金明 刘源[2,5] 

机构地区：[1]山东大学附属山东省肿瘤医院放疗科,山东济南250012 [2]山东大学齐鲁医院放疗科,山东济南250012 [3]山东大学齐鲁医院神经外科,山东济南250012 [4]洛马林达大学医疗中心神经外科,Loma Linda,CA 92354,USA [5]山东省脑功能重构省级重点实验室,山东济南250012 [6]卑尔根大学生物医学院,Bergen 5009,Norway [7]山东大学齐鲁医学院免疫研究所重点实验室,山东济南250012 [8]浙江大学附属第二医院神经外科,浙江杭州310000

出　　处：《癌症》2023年第1期1-20,共20页Chinese Journal of Cancer

基　　金：山东省自然科学基金(ZR201807080057);国家重点研发项目(2018YFC1312201);中国医学科学院创新单元(2019RU071);山东第一医科大学学术推广项目(2019ZL002);国家自然科学基金(81803096、81972863、81627901和82030082)的资助。

摘　　要：背景与目的目前已经研发出第二代程序性死亡受体1/程序性死亡配体1(programmed cell death-protein 1/programmed death-ligand 1,PD-1/PD-L1)抑制剂用于同时阻断PD-1/PD-L1和转化生长因子β/转化生长因子β受体(transforming growth factor-beta/transforming growth factor-beta receptor,TGF-β/TGF-βR),例如bintrafusp alfa(M7824)、SHR-1701和YM 101。因此,我们有必要确定对PD-1/PD-L1抑制剂耐药但对双抗药物敏感的肺癌患者的预测因素。本研究的目的是寻找这种预测因子。方法通过多因素Cox回归模型研究肺癌患者接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗后的临床结局与其淋巴细胞恢复能力之间的相关性。通过慢病毒转染使小鼠CMT167肺癌细胞系稳定表达萤火虫荧光素酶基因,并原位种植在同源小鼠的肺组织。利用生物发光成像、流式细胞术和免疫组织化学技术测定免疫治疗的有效性及肿瘤浸润免疫细胞的功能。结果对于接受抗PD-1/PD-L1抗体治疗的肺癌患者,弱淋巴细胞恢复力与较短的无进展生存期(PFS;P<0.001)、调节性T细胞(regulatory T cells,Treg)的累积及外周血中CD8+T细胞的减少有关。化疗后淋巴细胞恢复力较弱的小鼠的肿瘤和外周免疫器官中CD8+T细胞与Treg细胞处于非平衡状态。这类小鼠对抗PD-1抗体无应答,但对抗PD-L1/TGFβR融合蛋白(SHR-1701)敏感。同时,SHR-1701(而非抗PD-1抗体)显著增强了淋巴细胞恢复力受损患者外周血CD8+T细胞中IFN-γ的产生和Ki-67的表达。结论弱淋巴细胞恢复力和既往化疗后持续性淋巴细胞减少的肺癌患者对抗PD-1/PD-L1抗体耐药,但可能对第二代药物(如SHR-1701)敏感。

关 键 词：抗PD-L1/TGF-βR融合蛋白 化疗诱导的淋巴细胞减少 肺癌 淋巴细胞恢复力 PD-1/PD-L1抑制剂 SHR-1701 

分 类 号：R734.2[医药卫生—肿瘤]