呋喃-2-羧酸(5-氯吡啶-3-基)酯类衍生物的设计、合成及3CL^(pro)蛋白酶抑制活性研究  

Design,synthesis and 3 chymotrypsin-like protease activities of 5-chloropyridin-3-yl furan-2-carboxylate derivatives

作　　者：李慧丽 姜飞 李珏 江渝斌 沈祥春 LI Hui-li;JIANG Fei;LI Jue;JIANG Yu-bin;SHEN Xiang-chun(School of Pharmacy,Key Laboratory of Optimal Utilization of Natural Medicinal Resources,Guizhou Medical University,Guiyang 550025,China)

机构地区：[1]贵州医科大学药学院/天然药物资源优效利用重点实验室,贵州贵阳550025

出　　处：《中国药物化学杂志》2023年第8期570-580,共11页Chinese Journal of Medicinal Chemistry

基　　金：国家自然科学基金项目(U1812403-4-4);贵州省普通高等学校青年科技人才成长项目(黔教合KY字[2022]249号、[2022]250号);贵州省卫生健康委科学技术基金项目(gzwkj2022-464、gzwkj2022-466);贵州省科学技术厅基础研究计划项目(黔科合基础-ZK[2021]一般553、黔科合基础-ZK[2023]一般308、黔科合基础-ZK[2023]重点035);贵州医科大学国自然培育项目(20NSP052);贵州医科大学博士启动基金项目(YJ2020-BK035);贵州省科技计划项目(黔科合中引地[2023]003)。

摘　　要：目的 设计合成一系列呋喃-2-羧酸(5-氯吡啶-3-基)酯类新型冠状病毒3CL蛋白酶(SARS-CoV-2 3CL^(pro))抑制剂,并进行体外抗病毒活性以及细胞安全性评价。方法 以苯并[b]噻吩-2-羧酸(5-氯吡啶-3-基)酯(6)为先导化合物,对其苯并噻吩环进行结构改造。以苯并呋喃-2-甲酸或呋喃-2-甲酸衍生物与5-氯吡啶-3-醇为起始原料,经亲核取代、水解、缩合等反应合成15个目标化合物。采用FRET方法评估目标化合物对SARS-CoV-2 3CL^(pro)的抑制活性,采用MTT法初步评价目标化合物对人宫颈癌细胞(HeLa)以及人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的安全性。结果 合成了15个新型SARS-CoV-2 3CL^(pro)抑制剂,其结构均经~1H-NMR、^(13)C-NMR和HR-ESI-MS确证;其中,化合物9、11~13、19和20具有良好的3CL^(pro)蛋白酶抑制活性,除化合物15和16对HUVEC细胞显示出一定的细胞毒性,其他化合物对正常细胞均具有较好的安全性。结论 化合物9和20具有显著的抑制SARS-CoV-2 3CL^(pro)活性作用,其IC_(50)值分别为14.85 nmol·L^(-1)和23.24 nmol·L^(-1),优于奈玛特韦(IC_(50)=49.44 nmol·L^(-1)),且具有较好的细胞安全性,值得进一步深入研究。A series of novel 5-chloropyridin-3-yl furan-2-carboxylate derivatives as SARS-CoV-2 3 chymotrypsin-like protease(3CL^(pro)) inhibitors were designed and synthesized.Taking 5-chloropyridin-3-yl benzo[b]thiophene-2-carboxylate(6) as the lead compound,the target compounds were designed by modifying its benzo[b]thiophene group.With benzofuran-2-carboxylic acid or furan-2-carboxylic acid derivatives and 5-chloropyridin-3-ol as starting materials,fifteen target compounds were prepared via several steps reaction,involving nucleophilic substitution,hydrolysis and condensation reaction.Compounds 9,11-13,19 and 20 showed good activities against SARS-CoV-2 3CL^(pro).In addition,except for compounds 15 and 16(against HUVEC),other compounds showed good safety effects in normal cells.The activity results showed that compounds 9 and 20 have high inhibitory activities against SARS-CoV-2 3CL^(pro),and their IC_(50) values were 14.85 and 23.24 nmol·L^(-1),respectively,which was even better than nirmatrelvir(IC_(50)=49.44 nmol·L^(-1)).Moreover,the cytotoxicity assay showed that it has a good safety effect and is worth further study.

关 键 词：呋喃-2-羧酸(5-氯吡啶-3-基)酯类衍生物 新型冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂 合成 

分 类 号：R914[医药卫生—药物化学]