从GDNF家族及其受体GFRα家族的进化分析中解析相互作用的功能决定位点  

Deducing Functional Epitopes for GDNF Proteins and Its Specific GFRα Co-receptors Using Phylogenetic Approach

作　　者：张磬[1] 王丽梅[2] 陈哲宇[2] 丁达夫[1] 

机构地区：[1]中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所蛋白质组学重点实验室,上海200031 [2]第二军医大学神经生物学教研室,上海200433

出　　处：《生物化学与生物物理学报》2003年第4期331-337,共7页

基　　金：国家自然科学基金重大项目课题 (No .3 9990 60 0 0 3 ) ;中国科学院知识创新工程项目课题 (No .KJCX1 0 8) ;上海市科学技术委员会科技项目 (No .0 0JC14 0 18)~~

摘　　要：胶质细胞源神经营养因子 (glialcellline derivedneurotrophicfactor,GDNF)对神经退行性疾病具有潜在的治疗作用 ,因此解析GDNF及其糖基磷脂酰肌醇锚联受体GFRα的相互作用机制具有重要意义。根据蛋白质残基的功能重要性与自然选择压力相互关联的分子进化原理 ,对GDNF家族及其受体GFRα家族进行了进化踪迹分析 ,搜索到相互作用的功能决定位点。其中一些位点已被突变实验所证实 ,尤其大鼠GFRα1的功能位点N152 N153 ,R2 59、S3 16N3 17S3 18和Q2 47D2 48S2 49经丙氨酸替换突变实验确认是GFRα1同GDNF或跨膜受体酪氨酸蛋白激酶Ret相结合的关键位点 ,在GDNF GFRα1 Ret复合体的形成中起到重要作用。Glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) has received much attention as potential therapeutic agent for the treatment of neurodegenerative diseases. It will be very important to discover the molecular mechanism of this factor and its specific GFRα co-receptor. Based on the principle of molecular evolution that site-specific functional importance is relevant to the pressure it undergoes under natural selection, evolutionary trace method was used to identify the functional epitopes in GDNF and GFRα families. Some trace residues had been proved to be important in ligand-receptor binding, especially in rat GFRα1, where alanine scanning mutagenesis confirmed that sites N 152 N 153 , R 259 , S 316 N 317 S 318 and Q 247 D 248 S 249 were critical for GFRα1 binding to GDNF or Ret and thus affected the formation of GDNF -GFRα1-Ret complex.

关 键 词：胶质细胞源神经营养因子 GDNF家族 受体 GFRα家族 相互作用机制 功能决定位点 进化踪迹分析 TGF-Β超家族 神经退行性疾病 

分 类 号：Q753[生物学—分子生物学]