真核DNA拓扑异构酶Ⅰ蛋白超家族的进化踪迹分析与全新抗肿瘤药物结合位点的识别  

作　　者：宋云龙[1] 亓云鹏[1] 张万年[1] 盛春泉[1] 张珉[1] 姚建忠[1] 余建鑫[1] 缪震元[1] 周有骏[1] 朱驹[1] 吕加国[1] 

机构地区：[1]中国人民解放军第二军医大学药学院药物化学教研室,上海200433

出　　处：《中国科学（C辑）》2005年第2期182-190,共9页Science in China(Series C)

基　　金：国家"973"重点基础研究项目(G1998051104);国家自然科学基金项目(批准号:30371689)资助

摘　　要：拓扑异构酶Ⅰ(TopoisomeraseⅠ,TopoⅠ)抑制剂已成为新型抗肿瘤药物研究的热点.识别靶酶上全新的药物结合位点对于设计、优化TopoⅠ抑制剂具有重要意义,据此设计的化合物不仅可以创新结构类型,克服现有的喜树碱类药物的毒性,而且有望很好地解决与现有的喜树碱类药物的交叉耐药性问题.通过对真核DNA拓扑异构酶Ⅰ蛋白超家族多元序列联配研究,构建了蛋白质系统进化树,并在此基础上采用进化踪迹分析识别得到了人拓扑异构酶Ⅰ上重要功能残基.研究发现,喜树碱分子7,9位周围存在亚家族特异性的疏水性残基Ala351,Met428,Pro431,表明在喜树碱分子对应区域引入疏水性基团取代,会提高抗肿瘤活性.尤其值得注意的是,超家族保守的蛋白残基Lys436,有望成为新型喜树碱类药物改造的重要靶点,据此设计的新型化合物将有望解决喜树碱类药物水溶性差的问题.此外,突变将导致喜树碱耐药性的蛋白残基Asn352,Arg364为真核TopoⅠ蛋白超家族保守残基,由于对接研究已表明它们均不与喜树碱直接相互作用,因此它们将是发现新型非喜树碱类TopoⅠ抑制剂的重要药物结合位点.

关 键 词：DNA拓扑异构酶 结合位点 超家族 抗肿瘤药物 识别 真核 Topo 系统进化树 抗肿瘤活性 喜树碱 抑制剂 药物研究 结构类型 多元序列 相互作用 化合物 耐药性 疏水性 碱类 残基 设计 蛋白质 特异性 水溶性 分子 突变 

分 类 号：Q51[生物学—生物化学]