新型α_1受体拮抗剂先导化合物的寻找(I):5-氯-2-(4-(芳氧烷基)哌嗪-1-基)苯并噁唑类化合物的设计、合成及生物活性研究  

Searching for the Novel Lead Compounds of α_1-AR Antagonists (Part I): Design, Synthesis and Bioassay of 5-Chloro-2-[4-(aryloxyalkyl)piperazin-1-yl] benzo[d]oxazole Compounds

作　　者：李嘉宾[1] 江振洲[2] 王涛[2] 刘明明[1] 夏俊[3] 吴斌[4] 夏霖[5] 

机构地区：[1]中国药科大学无机化学教研室,南京210009 [2]中国药科大学新药筛选中心,南京210009 [3]中国药科大学新药研究中心,南京210009 [4]南京医科大学药物化学教研室,南京210029 [5]中国药科大学药物化学教研室,南京210009

出　　处：《化学学报》2008年第24期2725-2729,共5页Acta Chimica Sinica

基　　金：国家863计划(No.2002AA2Z3118);江苏省高校自然科学研究计划(No.05KJB350084)资助项目

摘　　要：为寻找用于治疗良性前列腺增生的新型α1受体拮抗剂,以本研究组发现的2-[(4-(2-(2-氯苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基苯并噁唑(wb5c)为先导化合物,结合已构建的α1-AR拮抗剂药效团模型,通过骨架改造,设计出以苯并噁唑-2-基哌嗪为母核的目标物,然后以5-氯-2-氨基酚和取代苯酚为原料,经缩合、卤代、氨化、Williamson醚合成、取代等反应共合成11个新目标化合物,结构经ESI-MS,1HNMR,IR及HRMS确证.初步药理活性实验表明,目标物具有中等强度α1受体拮抗活性,符合我们提出的三元素药效团模型.5-氯-2-[4-(芳氧烷基)哌嗪-1-基]类化合物是一类新的具有潜在开发价值的α1受体拮抗剂.To search for the new α1-adrenoceptor antagonists, 11 target compounds bearing a 2-（piperazin-1-yl） benzo[d]oxazole scaffold were designed from our lead compound 2-[（4-（2-（2-chloropheno- xy）-ethyl）-piperazin-1-yl）methyl]-5-methylbenzo[d]oxazole （wb5c） and synthesized from 5-chloro-2- aminophenol and substituted phenols via condensation, chloration, amination, Williamson ether synthesis and substitution etc. All the target compounds were identified by ESI-MS, IR, 1H NMR and HRMS. Functional bioassay showed that they had moderate antagonistic activities against al-AR, which verified our three-element pharmacophore model. In conclusion, 5-chloro-2-（4-（aryloxyalkyl）piperazin-l-yl）benzo- [d]oxazole compounds were novel candidates as potential al-AR antagonist.

关 键 词：良性前列腺增生 Α1受体 拮抗剂 药效团 苯并噁唑 哌嗪 

分 类 号：R914[医药卫生—药物化学] R96[医药卫生—药学]