巯基嘌呤甲基转移酶基因突变与儿童急性淋巴细胞白血病治疗不良反应的关系  

The effect of the adverse events with thiopurine S-methyltransferase gene mutation on outcome of childhood acute lymphoblastic leukemia

作　　者：曹岚[1] 张志向[1] 柴忆欢[1] 胡绍燕[1] 王易[1] 赵文理[1] 何海龙[1] 卢俊[1] 

机构地区：[1]苏州大学附属儿童医院,215003

出　　处：《中华血液学杂志》2013年第3期247-252,共6页Chinese Journal of Hematology

基　　金：国家“十一五”科技支撑计划项目（2007BA104803）

摘　　要：目的探讨巯基嘌呤甲基转移酶（TPMT）活性和其遗传多态性在儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）个体化治疗中的临床意义。方法运用高效液相色谱法（HPLC）对100例初诊ALL患儿、180名健康儿童进行TPMT活性检测。采用在线Primer3软件设计引物，对30例具有临床事件的患儿进行TPMT基因DNA测序。分析TPMT活性、遗传多态性与临床不良反应的相关性。TPMT活性以在单位时间（1h）内单位质量的血红蛋白（Hb，g）催化生成的2-氨基-6-甲基巯基嘌呤（6-MTG）的量（nm01）表示。结果100例初诊ALL患儿TPMT活性为（31．72±10．31）nmol·g^-1Hb·h^-1，180名健康儿童TPMT活性为（30．70±9．67）nmol·g^-1Hb·h^-1，两者TPMT活性差异无统计学意义（P=0．450）。19例发生严重骨髓抑制的患儿TPMT活性为（20．96±7．24）nmol·g^-1Hb·h^-1，6例ALL复发者初诊时TPMT活性为（40．46±8．18）nmol·g^-1Hb·h^-1，两者分别与30例具有临床事件的ALL患儿初诊时活性[（24．07±11．43）nmol·g^-1Hb·h^-1]相比差异具有统计学意义（P值均〈0．05）。5例化疗后发生严重肝脏毒性者初诊时TPMT活性为（23．60±7．48）nmol·g^-1Hb·h^-1，与30例ALL患儿初诊时活性相比差异无统计学意义（P=0．930）。对30例具有临床事件的ALL患儿TPMT基因DNA测序，3例发生TPMTS3C杂合突变，其活性为（11．99±1．32）nmol·g^-1Hb·h^-1，27例呈野生纯合型，其活性为（24．95±11．32）nmol·g^-1Hb·h^-1，杂合子突变患儿TPMT活性明显低于野生纯合子型患儿，差异有统计学意义（P〈0．05）。启动子-100附近区域发现5种数El变异的串联重复（VNTR）基因型（＊V3／＊V3、＊V3／＊V4、＊V4／＊V4、＊V5／＊V5、＊V4／＊V6），其平均活性分别为19．35、25．06、22．61、32．16、11．85nmol·g^-1Hb·h^-1，各组间活性差异无统计学意义（P=0．186）。结论TPMT基因多态性与其活性有一定的相关�Objective To investigate thiopurine S-methyltransferase （TPMT） activity and gene pro- moter polymorphism to probe its significance of individual chemotherapy in acute lymphoblastic leukemia （ALL） children. Methods The average TPMT activities were （31.72 ± 10.31） nmol·g-1Hb·h-1 and （ 30.70 ± 9.67 ） nmol ·g-1Hb·h-1 in ALL and healthy groups respectively, without gender differences of TPMT activities （ P = 0.45 ） in both groups. The TPMT activity with clinical events in newly diagnosed ALL patients （ n = 30） was （24.07 ± 11.43 ） nmol ·g - 1Hb · h - 1. There are significant differences of TPMT activities between severe bone marrow suppression [ （ 20.96 ± 7.24） nmol · g-1 Hb·h - 1 ] and ALL patients with clinical events groups （P 〈 0.05 ）. The TPMT activity of（40.46± 8.18） nmol · g-XHb·h-1 in recur- rence children was also significantly different （ P 〈 0.05 ）. TPMT activity in severe liver toxicity group was not significantly different （P = 0. 930 ）. Of TPMT gene sequencing in ALL patients with clinical events,only 3 children were heterozygosity mutations of TPMT ＊ 3C, while others homozygous genotype. There were significant differences of TPMT activities between heterozygosity genotype [ （ 11.99 ± 1.32） nmol · g-1 Hb · h-1] and homozygous genotype groups [ （24.95 ± 11.32） nmol·g-1Hb·h-1 ] （P 〈0.05）. There were five kinds of variations at the vicinity of the promoter region of - 100 of tandem repeats （VNTR） polymor- phism（ ＊ V3/＊ V3, ＊ V3/＊ V4, ＊ V4/＊ V4, ＊ V5/＊ V5, ＊ V4/＊ V6 ） without significant differences of TPMT activities among five kinds （P = 0.186）. Conclusion TPMT activity was related to the gene polymorphism. TPMT activity determination had prognostic value and guided individualized treatment.

关 键 词：白血病 淋巴细胞 急性 巯嘌呤甲基转移酶 多态性 单核苷酸 DNA突变分析 硫鸟嘌呤核苷酸 

分 类 号：R733[医药卫生—肿瘤]