成纤维细胞生长因子受体拮抗剂LY2874455的合成  

Synthesis of fibroblast growth factor receptor inhibitor LY2874455

作　　者：李冉[1] 郭丽[1] 屈博毅[1] 刘大安[1] 吴勇[1] 

机构地区：[1]四川大学华西药学院药物化学系,四川成都610041

出　　处：《中国药物化学杂志》2014年第5期370-374,共5页Chinese Journal of Medicinal Chemistry

摘　　要：目的改进成纤维细胞生长因子受体拮抗剂LY2874455的合成方法。方法以3,5-二氯吡啶、1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-甲醛(16)和1-乙酰基-1H-吲唑-5-基乙酸酯为原料经Wittig反应、Heck加成、水解、缩合及脱保护基等步骤得到目标产物LY2874455。结果与结论目标化合物和中间体的结构经1H-NM R和M S谱确证。改进后的合成路线中关键中间体(E)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(2-(1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-5-醇的收率为45%(以16计)。Vinyl-indazole compound LY2874455, the chemical name （ R, E） -2- （4- （ 2- （ 5- （ 1 - （ 3,5-dichloropyridin-4-yl） ethoxy） -1H-indazol-3-yl） vinyl ） -1H-pyrazol-1-yl） ethanol, is a fibroblast growth factor receptor （FGFR） inhibitor developed by Lilly for the potential oral treatment of cancer. And its phase Ⅱ trials were underway. Currently, the compound has not been reported in the Chinese literature, only the relevant patent reported the synthesis of LY2874455. We improved the synthetic route based on the original patented method to avoid the use of 4,4,5,5-tetramethyl-2-vinyl-1,3,2-dioxaborolane and reduce the use of palladium catalyst. 3,5-Dichloropyridine, 1 -（ 2-（ （ tetrahydro-2H-pyran-2-yl ） oxy ） ethyl ） -1H-pyrazole-4-carbaldehyde and 1-acetyl-1H-indazol-5-yl acetate were used as raw materials to get LY2874455 by Wittig reaction, Heck coupling, hydrolysis, condensation and deprotection, etc.

关 键 词：成纤维细胞生长因子受体(FGFR)拮抗剂 抗肿瘤 LY2874455 化学合成 

分 类 号：R914[医药卫生—药物化学]