整合分析脆性X染色体综合征患者来源的诱导多能干细胞在神经元分化中的转录组变化  

作　　者：陆平[1] 陈啸龙 冯云[1] 曾桥[1] 江赐忠[2] 祝献民[2] 范国平[2,3] 薛志刚[1,4,5] 

机构地区：[1]同济大学医学院同济干细胞研究中心,上海200092 [2]同济大学生命科学与技术学院,上海200092 [3]Department of Human Genetics,David Geffen School of Medicine,University of California Los Angeles,695 Charles Young Drive South,Los Angeles,CA 90095,USA [4]同济医院干细胞转化医学中心,同济大学附属医院再生医学,上海200065 [5]同济大学苏州研究院,苏州215101

出　　处：《中国科学：生命科学》2016年第12期1400-1412,共13页Scientia Sinica(Vitae)

基　　金：科技部国家重大科学研究计划(批准号:2015CB964601,2015CB964702);国家自然科学基金海外及港澳学者合作研究基金项目(批准号:31428016);国家自然科学基金重点项目(批准号:81430026);教育部“留学回国人员科研启动基金”(祝献民);上海市卫计委(批准号:XBR2013094);江苏省科技计划(批准号:BM2014052)资助

摘　　要：脆性X染色体综合征(fragile X syndrome,FXS)患者在FMR1基因的启动子区具有超过200个以上CGG三核苷酸重复片段,导致其编码的脆性X智力低下蛋白(fragile X mental retardation protein,FMRP)的表达减少或缺失.然而目前尚未在单核苷酸分辨率(即RNA-seq)水平上鉴定FMRP缺失所引起的转录组变化.本文对FXS患者成纤维细胞来源的诱导多能干细胞(human induced pluripotent stem cell,iPS细胞)(FXS-iPSC)进行了体外神经元分化.然后釆用RNA-seq技术检测了FXS-iPSC在体外神经元分化各阶段的转录调控变化情况.通过详尽的分析这些转录组数据并整合其他研究平台的成果,发现在FXS-iPSC分化得到的神经元中许多与神经元分化相关的转录因子(WNT1,BMP4,POU3F4,TFAP2C和PAX3)表达上调,钾离子通道基因(KCNA1,KCNC3,KCNG2,KCNIP4,KCNJ3,KCNK9和KCNT1)表达下调,而SHANK1和NNAT转录调控的时序发生改变,这表明FXS患者神经元的分化和功能受损.综上所述,本研究证明FXS患者中FMRP的缺失显著影响了神经发育过程的基因表达模式,并将有助于发现临床治疗FXS的潜在靶点.

关 键 词：脆性X染色体综合征 智力发育迟滞 人类诱导多能干细胞 神经元分化 

分 类 号：R596.1[医药卫生—内科学]