血管周细胞在表达PDGF-B的实体瘤中诱发造血  

作　　者：Kayoko Hosaka 王晨晨 张诗悦 吕雪 Takahiro Seki Yin Zhang Xu Jing Jieyu Wu Qiqiao Du Xingkang He 范玉龙 李轩 Makoto Kondo Masahito Yoshihara Hong Qian 石莉红 朱平 许元富 杨云龙 程涛 Yihai Cao 

机构地区：[1]Department of Microbiology,Tumor and Cell Biology,Karolinska Institute,Stockholm,Sweden [2]中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所),实验血液学国家重点实验室,国家血液系统疾病临床医学研究中心,细胞生态海河实验室,天津 [3]天津医学健康研究院,天津 [4]School of Pharmacology,Binzhou Medical University,Yantai,Shandong,P.R.China [5] Department of Clinical Laboratory,the Second Hospital of Shandong University,Jinan,Shandong,P.R.China [6]Department of Gastroenterology,Sir Run Run Shaw Hospital,Zhejiang University Medical School,Hangzhou,Zhejiang,P.R.China [7]Center for Hematology and Regenerative Medicine,Department of Medicine,Karolinska Institute,Karolinska University Hospital,Stockholm,Sweden [8]Department of Biosciences and Nutrition,Karolinska Institute,Huddinge,Sweden [9]复旦大学细胞与遗传医学系,上海

出　　处：《癌症》2023年第8期385-408,共24页Chinese Journal of Cancer

基　　金：CAMS Innovation Fund for Medical Sciences(2021‐I2M‐1‐017),the National Natural Science Foundation of China(81970107),State Key Laboratory of Experimental Hematology Research Grant(Z22‐02)和Tianjin“131”Science Fund for Creative Research Groups(2021)基金支持;Yihai Cao获得the Swed is h Research Counc i l(2016‐02215,2019‐01502,2020‐06121,2021‐06122),National Key R&D Program of China(2020YFC0846600);the Hong Kong Centre for Cerebro‐cardiovascular Health Engineering,the Swedish Cancer Foundation(200734PjF),the Swedish Children's Cancer Foundation(PR2018‐0107);the Strategic Research Areas(SFO)‐Stem Cell and Regenerative Medicine Foundation,the Karolinska Institute Foundation(2020‐02080);the Karolinska Institute distinguished professor award,and the Karolinska Institute Foundation(2020‐02588)基金支持;Kayoko Hosaka获得the Karolinska Institute Foundation基金支持;Takahiro Seki获得the Scandinavia‐Japan Sasakawa Foundation基金支持;Xu Jing获得the National Natural Science Foundation of China(81801163)and Doctor Fund of Shandong Natural Science Foundation(ZR201807060846)基金支持;Masahito Yoshihara获得the Japan Society for the Promotion of Science(JSPS)Overseas Research Fellowships基金支持。

摘　　要：背景与目的肿瘤组织持续生长需要红细胞充分供氧。在各类病理生理情况下,成年哺乳动物可在主要造血器官骨髓之外发生髓外造血。然而,肿瘤组织能否造血是完全未知的。大量证据表明,在肿瘤微环境中,血管周细胞保留了祖细胞特性,可分化成其他细胞类型。在此,我们探究了肿瘤组织内周细胞是否能调节造血及其作用机制。方法使用鼠源周细胞进行全基因组表达谱分析以测试周细胞是否可向红细胞分化。使用NG2-CreERT2:R26R-tdTomato小鼠对血管周细胞进行在体遗传示踪。使用流式细胞术、单细胞测序和集落形成实验对分选细胞进行鉴定。使用定量聚合酶链反应(quantitative polymerase chain reactionq,PCR)、酶联免疫吸附实验(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)、细胞磁珠分选和免疫染色检查红细胞生成素(erythropoietin,EPO)的表达。构建骨髓移植小鼠模型以研究骨髓对肿瘤红细胞生成的影响。结果表达谱显示,在PDGF-B处理后,NG2+周细胞表现出造血干祖样特征,并向红系谱系分化。同时,PDGF-B可靶向癌症相关成纤维细胞以产生促红细胞生成的关键激素EPO。通过遗传示踪及流式分析,我们定义了NG2+细胞衍生的造血亚群。进一步的单细胞测序和集落形成实验结果显示,在PDGF-B刺激下,肿瘤中的NG2+细胞形成了与典型的骨髓造血干细胞不同的红系祖细胞。结论本研究提出了肿瘤组织内造血的新概念,并阐明肿瘤周细胞分化为红细胞的分子机制。靶向肿瘤造血作为一种新的治疗理念,可能对肿瘤治疗产生深远影响。

关 键 词：癌症 造血 PDGF-B 血管周围细胞 干细胞 肿瘤血管 

分 类 号：R730.5[医药卫生—肿瘤]