石蒜碱类衍生物的合成与抗SARS-CoV-2的活性和作用机制研究  

Synthesis and anti-SARS-CoV-2 activity and mechanism research of lycorine derivatives

作　　者：梅钰恒 李佳玉 宋丹青[1] 彭宗根[1] 李迎红[1] MEI Yu-heng;LI Jia-yu;SONG Dan-qing;PENG Zong-gen;LI Ying-hong(Institute of Medicinal Biotechnology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100050,China)

机构地区：[1]中国医学科学院,北京协和医学院医药生物技术研究所,北京100050

出　　处：《药学学报》2024年第2期395-403,共9页Acta Pharmaceutica Sinica

基　　金：中国医学科学院医学与健康科技创新工程(2021-I2M-1-048);国家自然科学基金资助项目(82373742)。

摘　　要：本研究设计合成了5种不同结构类型共18个石蒜碱衍生物,在感染HCoV-OC43的H460细胞模型上考察了其抗病毒活性。构效关系结果表明在石蒜碱的6N原子上引入适当的取代基有利于活性的提高。其中,化合物6a表现出较好的活性,半数有效浓度(EC50)和选择指数(SI)值分别为2.36μmol·L^(-1)和16.52。表面等离子共振实验显示6a可能靶向SARS-CoV-2的RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)的非结构蛋白12(NSP12)亚基,解离常数(KD)值为1.36μmol·L^(-1)。分子对接结果提示6a可能作用于NSP12的类囊病毒RdRp相关核苷酸转移酶(NiRAN)催化中心,与瑞德西韦等拟核苷类药物的作用机制不同。该研究为将石蒜碱类衍生物发展成为一类全新的抗SARS-CoV-2小分子抑制剂提供了科学数据。We designed and synthesized eighteen lycorine derivatives with five different structural types,and evaluated their antiviral activities on a HCoV-OC43-infected H460 cell model.Structure-activity relationships suggested that the introduction of appropriate substituents on the 6N atom of lycorine was beneficial to activity.Compound 6a gave a good activity with the half effective concentration(EC_(50))and selectivity index(SI)values of 2.36μmol·L^(-1)and 16.52,respectively.Surface plasmon resonance(SPR)result indicated that 6a might target the non-structural protein 12(NSP12)subunit in RNA-dependent RNA polymerase(RdRp)of SARS-CoV-2 with the dissociation constant(K_D)value of 1.36μmol·L^(-1).Molecular docking indicated that 6a might act on nidovirus RdRp-associated nucleotidyltransferase(NiRAN)catalytic center of NSP12,distinct from the mechanism of nucleoside-like drugs such as remdesivir.This study provides scientific data for the development of lycorine derivatives into a new class of anti-SARS-CoV-2 small molecule inhibitors.

关 键 词：石蒜碱类衍生物 新冠病毒 RNA依赖的RNA聚合酶 类囊病毒RdRp相关核苷酸转移酶结构域 抗病毒 

分 类 号：R914[医药卫生—药物化学]